Prova completa di gestione dell'aneurisma (CAM)

La migliore gestione dei pazienti con aneurismi intracranici non rotti è attualmente incerta.

L'approccio consacrato al trattamento delle UIA è con il ritaglio microchirurgico, il ritaglio chirurgico è ampiamente considerato un mezzo sicuro e duraturo per il trattamento delle UIA. Negli ultimi anni, il trattamento endovascolare (EVT) ha sempre più sostituito il taglio chirurgico. L'efficacia dell'EVT nella prevenzione dell'ESA rimane sconosciuta. Si ritiene che l'EVT sia potenzialmente meno efficace della chirurgia a causa delle recidive angiografiche a lungo termine. Né la chirurgia né l'EVT si sono dimostrati superiori alla gestione conservativa. Tuttavia, sia il trattamento endovascolare che quello chirurgico vengono utilizzati ogni giorno in un gran numero di pazienti, senza prove che stiano facendo più bene che male e senza prove che uno sia migliore dell'altro.

Attualmente non ci sono prove scientifiche a supporto del trattamento delle UIA e non ci sono linee guida ben accettate. Il rischio di rottura annuale complessivo per le lesioni gestite in modo conservativo rimane di circa l'1-2% su un follow-up di 6-9 anni, probabilmente una sottostima. Attualmente non esiste un quadro di sperimentazione di cure all-inclusive per i pazienti UIA. Non ci sono inoltre studi randomizzati che attualmente confrontino la gestione attiva e conservativa per le UIA.

L'incertezza sulla gestione delle UIA non è progredita negli ultimi 30 anni. Evitare la iatrogenia e le conseguenze di una diagnosi eccessiva è un obiettivo di salute pubblica sempre più importante. Nello spirito degli studi sulla cura, questo studio CAM offre un quadro completo, in modo che a tutti i pazienti che si trovano di fronte al dilemma clinico possa essere offerta la partecipazione.

Obiettivi principali

1. Fornire un quadro di ricerca sull'assistenza per gestire tutti i pazienti con UIA.
2. Per i pazienti per i quali è contemplata la gestione conservativa, per convalidare precedenti studi osservazionali che affermano che i rischi di rottura sono molto bassi. Questo registro potrebbe essere utilizzato in futuro per reclutare pazienti in studi che valutino il potenziale valore di studi di follow-up di imaging o studi che valutino la prevenzione farmacologica delle rotture (come ASA o statine).
3. Per ogni paziente per il quale è previsto un trattamento curativo, fornire una probabilità del 50% di essere risparmiato da un trattamento potenzialmente inutile o dannoso.
4. Per ogni paziente per il quale è contemplato il taglio chirurgico, per fornire una probabilità del 50% di ricevere un'alternativa meno invasiva.

Principali questioni da affrontare:

1. Un contesto di sperimentazione assistenziale può aiutare medici e pazienti a gestire il dilemma dell'UIA?
2. Quando è contemplata la gestione conservativa, il rischio di rottura è così basso come attualmente suggeriscono studi osservazionali non validati?

3. I pazienti con UIA, considerati per trattamenti curativi, hanno un esito clinico migliore a lungo termine con il trattamento attivo o la gestione conservativa? Più specificamente:

   3.1 Quando è contemplato il trattamento endovascolare attivo, i pazienti con UIA hanno un esito clinico migliore a lungo termine con la gestione endovascolare o conservativa? 3.2 Quando è contemplato il trattamento chirurgico attivo, i pazienti con UIA hanno un esito clinico migliore a lungo termine con la gestione chirurgica o conservativa? 3.3 Quando è contemplato il trattamento attivo e la gestione chirurgica ed endovascolare sono entrambe giudicate ragionevoli, i pazienti con UIA hanno un esito clinico migliore a lungo termine con la gestione (chirurgica/endovascolare) o conservativa?

4. Quando i pazienti sono considerati non idonei per la gestione conservativa e la gestione chirurgica ed endovascolare sono entrambe giudicate ragionevoli, i pazienti con UIA hanno un esito clinico migliore a lungo termine con la gestione chirurgica o endovascolare?

Disegno dello studio Questo studio è concepito come un modo pragmatico e completo per affrontare il dilemma clinico dell'aneurisma non rotto, combinando ampi studi clinici semplici ogni volta che i pazienti sono giudicati idonei per più di un'opzione di gestione, o altrimenti un registro di ciascuna opzione. Tutti i pazienti con una o più UIA potranno partecipare a un registro oa uno degli studi. Per entrare nello studio sono necessari un angiogramma non invasivo (MRA o CTA) o catetere e una TAC o risonanza magnetica basale del cervello. Questi studi dovrebbero dimostrare la presenza inequivocabile di un aneurisma sacculare, non rotto di recente (> 4 settimane dall'ultimo SAH). Se accettano, tutti i soggetti saranno registrati e, se ammissibili, inclusi in uno specifico studio randomizzato utilizzando l'algoritmo di seguito che include una combinazione di giudizio clinico e assegnazione randomizzata. La randomizzazione convenzionale verrà eseguita quando e dove possibile. Un disegno di pre-randomizzazione a doppio consenso è possibile ovunque il metodo sia accettato dall'IRB locale.

Algoritmo pianificato per la gestione dei pazienti Il processo algoritmico che combina il giudizio clinico e l'allocazione randomizzata procederà ponendo le seguenti domande ai medici curanti.

D1: Il paziente viene preso in considerazione per il trattamento? Possibili risposte: SI o NO.

Se il medico seleziona NO, il paziente sarà incluso nel registro osservazionale. Se SI, la seguente domanda sarà:

D2: Quale opzione terapeutica viene presa in considerazione per questo paziente? I medici useranno il giudizio clinico per selezionare una delle tre opzioni: endovascolare, chirurgica o selezioneranno che uno dei due trattamenti è ragionevole.

Poi arriva la domanda più importante:

D3: La gestione conservativa è un'alternativa ragionevole data la mancanza di prove che i trattamenti siano utili? Le possibili risposte sono SI o NO. Se NO, saranno inclusi nello studio CURES o in uno dei 2 registri di trattamento (chirurgici o endovascolari). Se SÌ, saranno inclusi nell'appropriato studio randomizzato (secondo la risposta alla domanda 2) che confronta la gestione endovascolare con quella conservativa (TEAM, o studio sulla gestione dell'aneurisma endovascolare), la gestione chirurgica con quella conservativa (TSAM, o Trial on Surgical Aneurysm Management), o saranno inclusi nel braccio TOES (Trial on Observational, Endovascular o Surgical management), con possibilità di una seconda randomizzazione, confrontando il trattamento chirurgico con quello endovascolare.

Ipotesi:

L'ipotesi primaria per i pazienti assegnati ad almeno 2 opzioni, una delle quali è la gestione conservativa è: la morbilità e mortalità neurologica combinata a 10 anni (mRS >2) sarà ridotta dal 24% al 16% (beta 80%; alfa 0,048; dimensione del campione 961 pazienti (836 più il 15% di perdite per FU e cross-over) con trattamento attivo.

Risultati L'esito primario è la sopravvivenza senza dipendenza neurologica (mRS<3) a 10 anni.

Sono necessarie misure di esito secondarie per monitorare gli esiti dei pazienti durante la durata dello studio.

Gli esiti secondari saranno: 1/ L'incidenza di SAH durante il follow-up e la relativa morbilità e mortalità; 2/ La morbilità e la mortalità correlate all'EVT o al trattamento chirurgico dell'UIA a un anno; 3/ Mortalità complessiva a 1, 5 e 10 anni; 4/ Morbilità complessiva (mRS>2) a 1, 5 e 10 anni; 5/ Durata del ricovero; 6/ Dimissione in luogo diverso dal domicilio.

Questo studio di cura pragmatico è stato progettato per includere potenzialmente tutti i pazienti con UIA. I criteri di inclusione sono i più ampi possibili e le esclusioni il meno possibile.

Frequenza e durata del follow-up Tutte le indagini proposte nello studio sull'assistenza UIA costituiscono parte della routine, standard di cura nel trattamento degli aneurismi intracranici non rotti.

I pazienti sottoposti a trattamento saranno visitati in clinica a circa 6-12 settimane dopo il trattamento come parte delle cure di follow-up di routine. I pazienti saranno seguiti con un'altra visita clinica di routine a un anno e successivamente a 5 e 10 anni. Tutti i pazienti trattati saranno sottoposti a imaging non invasivo (CTA o MRA) a 12 ± 2 mesi dopo il trattamento per determinare la presenza di una recidiva maggiore dell'aneurisma sacculare.

Numero di pazienti Per valutare se la morbilità e mortalità neurologica combinata a 10 anni (mRS >2) sarà ridotta dal 24% al 16% con il trattamento attivo (beta 80%; alfa 0,048) saranno necessari almeno 961 pazienti (836 più 15% perdite in FU e cross-over).

Analisi statistiche pianificate I 4 bracci di studio stratificati (TSAM, TEAM II, TOES e CURES) ei registri saranno analizzati separatamente. Verranno inoltre eseguite analisi esplorative combinate, alla ricerca di differenze nelle caratteristiche del gruppo e nei risultati del trattamento tra RCT e registri, tentando di comprendere meglio la portata ei limiti dei risultati della sperimentazione. Come con qualsiasi sperimentazione chirurgica, i rischi precoci possono essere seguiti da benefici successivi. Pertanto l'hazard ratio sarà sfavorevole durante gli anni di reclutamento, mentre vengono eseguiti gli interventi. Inizialmente, il DSMC assicurerà che le complicanze correlate al trattamento e gli eventi emorragici rientrino in intervalli di confidenza compatibili con uno studio sicuro e significativo. Per descrivere come e quando si verificano gli eventi emorragici, le analisi includeranno i metodi Kaplan-Meyer life-table per valutare la sopravvivenza a 1, 5 e 10 anni e la sopravvivenza senza emorragia, tra tutti quelli assegnati al trattamento immediato (compresi i pochi chi non l'ha subìto) e tutti coloro a cui è stato assegnato il differimento di qualsiasi intervento (compresi i pochi che alla fine saranno curati). Le funzioni di "sopravvivenza" saranno confrontate graficamente e utilizzando una statistica log-rank. I principali test statistici riguarderanno il confronto tra le probabilità di mortalità e di morbilità-mortalità 1/da emorragia, escluse le complicanze peri-operatorie, 2/da emorragia o da complicanze del trattamento, oppure 3/confronti tra 1, 5 e 10 anni probabilità di mortalità/morbilità combinata per malattia/trattamento, in assenza di altre cause di morte o disabilità. Verranno effettuate statistiche descrittive su variabili demografiche e potenziali fattori di rischio per confrontare i gruppi al basale. Verranno presentate medie, deviazioni standard e range per variabili quantitative come la dimensione degli aneurismi e tabelle di frequenza per variabili categoriche (come il numero di pazienti con una precedente storia di SAH o più aneurismi). Le statistiche saranno suddivise per centro e per braccio di trattamento. La comparabilità dei gruppi sarà valutata attraverso ANOVA indipendenti (dati quantitativi) o test Mantel-Haentzel e X2 (dati categorici). Assumendo la comparabilità dei gruppi tra i centri, l'outcome primario, la morbilità/mortalità combinata correlata alla malattia o al trattamento (sia per le popolazioni intent-to-treat che per-protocol) saranno confrontate tra i gruppi attraverso un test esatto di Fisher per proporzioni indipendenti a 1, 5 e 10 anni. Analisi simili saranno effettuate per la mortalità combinata mortalità-morbilità per malattia o per trattamento. Gli esiti secondari e la morbilità complessiva saranno confrontati tra i gruppi attraverso t-test indipendenti (variabili quantitative) o statistiche X2 (dati categorici). Le analisi dei dati neurologici al follow-up controlleranno i dati di riferimento utilizzando modelli multivariati di regressione logistica, ANOVA o regressione di Cox. Tutti i test saranno interpretati con aggiustamento per la molteplicità per avere il livello di confidenza 0,05 solo a 10 anni. Infine, verrà utilizzata una regressione logistica per trovare variabili di base in grado di predire emorragie o complicanze in entrambi i gruppi. Il metodo pianificato prevede un avanzamento graduale su un rapporto di verosimiglianza con una probabilità di 0,05 di inserire un predittore (PIN in) e una probabilità di 0,10 di escludere un predittore (PIN out). I possibili predittori includono la dimensione dell'aneurisma, la posizione, l'età del paziente, lo stato dell'aneurisma e la storia precedente di SAH rispetto a solo non rotto) così come altre caratteristiche di base. Tutte le analisi dell'endpoint primario saranno eseguite tenendo conto della molteplicità dei test e delle eventuali analisi intermedie. Le analisi secondarie saranno eseguite utilizzando un alfa del 5%.