Prueba integral de manejo de aneurismas (CAM)

Actualmente, el mejor manejo de los pacientes con aneurismas intracraneales no rotos es incierto.

El enfoque consagrado para el tratamiento de UIA es con recorte microquirúrgico. El recorte quirúrgico se considera ampliamente como un medio seguro y duradero para tratar UIA. En los últimos años, el tratamiento endovascular (EVT) ha reemplazado cada vez más al clipaje quirúrgico. La eficacia de EVT en la prevención de SAH sigue siendo desconocida. La EVT tiene fama de ser potencialmente menos eficaz que la cirugía debido a las recurrencias angiográficas a largo plazo. Ni la cirugía ni la TVE han demostrado ser superiores al tratamiento conservador. Sin embargo, tanto el tratamiento endovascular como el quirúrgico se usan todos los días en un gran número de pacientes, sin evidencia de que estén haciendo más bien que mal, y sin evidencia de que uno sea mejor que el otro.

Actualmente no hay evidencia científica que apoye el tratamiento de las UIA y no existen pautas bien aceptadas. El riesgo general de ruptura anual para las lesiones tratadas de forma conservadora sigue siendo de ~1 a 2 % durante un seguimiento de 6 a 9 años, probablemente una subestimación. Actualmente no existe un marco de ensayo de atención integral para pacientes con UIA. Tampoco existen ensayos aleatorizados que comparen actualmente el tratamiento activo y conservador de las UIA.

La incertidumbre sobre la gestión de las UIA no ha progresado en los últimos 30 años. Evitar la iatrogenia y las consecuencias del sobrediagnóstico es un objetivo de salud pública cada vez más importante. En el espíritu de los ensayos de atención, este ensayo CAM ofrece un marco integral, de modo que se puede ofrecer la participación a todos los pacientes que se enfrentan al dilema clínico.

Objetivos principales

1. Proporcionar un marco de investigación asistencial para el manejo de todos los pacientes con UIA.
2. Para los pacientes en los que se contempla un manejo conservador, para validar estudios observacionales previos que afirman que los riesgos de ruptura son muy bajos. Este registro podría usarse en el futuro para reclutar pacientes en ensayos que evalúen el valor potencial de estudios de seguimiento por imágenes o ensayos que evalúen la prevención farmacológica de rupturas (como AAS o estatinas).
3. Para cada paciente para el que se contempla un tratamiento curativo, proporcionar un 50% de posibilidades de evitar un tratamiento potencialmente inútil o perjudicial.
4. Para cada paciente para el que se contempla el clipaje quirúrgico, proporcionar un 50% de posibilidades de que se le ofrezca una alternativa menos invasiva.

Principales cuestiones a abordar:

1. ¿Puede un contexto de prueba de atención ayudar a los médicos y pacientes a manejar el dilema de la UIA?
2. Cuando se contempla el manejo conservador, ¿el riesgo de ruptura es tan bajo como sugieren actualmente los estudios observacionales no validados?

3. ¿Los pacientes con UIA, considerados para tratamientos curativos, tienen un mejor resultado clínico a largo plazo con tratamiento activo o manejo conservador? Más específicamente:

   3.1 Cuando se contempla el tratamiento endovascular activo, ¿los pacientes con UIA tienen un mejor resultado clínico a largo plazo con manejo endovascular o conservador? 3.2 Cuando se contempla el tratamiento quirúrgico activo, ¿los pacientes con UIA tienen un mejor resultado clínico a largo plazo con manejo quirúrgico o conservador? 3.3 Cuando se contempla el tratamiento activo, y el tratamiento quirúrgico y endovascular se considera razonable, ¿los pacientes con UIA tienen un mejor resultado clínico a largo plazo con tratamiento (quirúrgico/endovascular) o conservador?

4. Cuando se considera que los pacientes no son aptos para el tratamiento conservador y se considera que tanto el tratamiento quirúrgico como el endovascular son razonables, ¿los pacientes con UIA tienen un mejor resultado clínico a largo plazo con el tratamiento quirúrgico o endovascular?

Diseño del estudio Este estudio está diseñado como una forma pragmática e integral de abordar el dilema clínico del aneurisma no roto, combinando grandes ensayos de atención clínica simple siempre que los pacientes se consideren elegibles para más de una opción de tratamiento o, de lo contrario, un registro de cada opción. Todos los pacientes con una o más UIA serán elegibles para participar en un registro o en uno de los ensayos. Se requiere un angiograma no invasivo (MRA o CTA) o con catéter y una tomografía computarizada o una resonancia magnética del cerebro de referencia para ingresar al estudio. Estos estudios deben demostrar la presencia inequívoca de un aneurisma sacular, no roto recientemente (> 4 semanas desde la última HSA). Si aceptan, todos los sujetos serán registrados y, cuando sean elegibles, incluidos en un ensayo aleatorizado específico utilizando el algoritmo a continuación que incluye una combinación de juicio clínico y asignación aleatoria. La aleatorización convencional se realizará cuando y donde sea posible. Es posible un diseño de prealeatorización de doble consentimiento siempre que el IRB local acepte el método.

Algoritmo planificado para el manejo de pacientes El proceso algorítmico que combina el juicio clínico y la asignación aleatoria procederá haciendo las siguientes preguntas a los médicos tratantes.

P1: ¿Se está considerando al paciente para recibir tratamiento? Posibles respuestas: SI o NO.

Si el médico selecciona NO, el paciente se incluirá en el registro observacional. En caso afirmativo, la siguiente pregunta será:

P2: ¿Qué opción de tratamiento se está considerando para este paciente? Los médicos utilizarán el juicio clínico para seleccionar una de las tres opciones: endovascular, quirúrgica, o seleccionarán que cualquiera de los dos tratamientos sea razonable.

Luego viene la pregunta más importante:

P3: ¿Es el manejo conservador una alternativa razonable dada la falta de evidencia de que los tratamientos sean beneficiosos? Las posibles respuestas son SÍ o NO. En caso negativo, se incluirán en el ensayo CURES o en uno de los 2 registros de tratamiento (quirúrgico o endovascular). En caso afirmativo, se incluirán en el ensayo aleatorizado adecuado (según la respuesta a la pregunta 2) que compare el tratamiento endovascular con el conservador (TEAM, o ensayo sobre el tratamiento endovascular de aneurismas), el tratamiento quirúrgico con el conservador (TSAM, o Ensayo sobre tratamiento quirúrgico de aneurismas). Management), o se incluirán en el brazo TOES (Trial on Observational, Endovascular or Surgical management), con potencial para una segunda aleatorización, comparando el tratamiento quirúrgico con el endovascular.

Hipótesis:

La hipótesis principal para los pacientes asignados a al menos 2 opciones, una de las cuales es el tratamiento conservador es: La morbilidad y mortalidad neurológica combinada a 10 años (mRS >2) se reducirá del 24 % al 16 % (beta 80 %; alfa 0,048; tamaño de la muestra 961 pacientes (836 más 15% de pérdidas por FU y cruces) con tratamiento activo.

Resultados El resultado primario es la supervivencia sin dependencia neurológica (mRS<3) a los 10 años.

Se necesitan medidas de resultado secundarias para monitorear los resultados de los pacientes durante la duración del ensayo.

Los resultados secundarios serán: 1/ La incidencia de HSA durante el seguimiento y la morbilidad y mortalidad relacionadas; 2/ La morbilidad y mortalidad relacionadas con TVE o tratamiento quirúrgico de la UIA al año; 3/ Mortalidad global a 1, 5 y 10 años; 4/ Morbilidad global (mRS>2) a 1, 5 y 10 años; 5/ Duración de la hospitalización; 6/ Descarga a un lugar que no sea el hogar.

Este ensayo de atención pragmática ha sido diseñado para incluir potencialmente a todos los pacientes con UIA. Los criterios de inclusión son lo más amplios posible y las exclusiones lo menos posible.

Frecuencia y duración del seguimiento Todas las investigaciones propuestas en el ensayo de atención de la UIA forman parte de la atención estándar de rutina en el tratamiento de aneurismas intracraneales no rotos.

Los pacientes que se sometan a tratamiento serán atendidos en la clínica aproximadamente de 6 a 12 semanas después del tratamiento como parte de la atención de seguimiento de rutina. Los pacientes serán seguidos con otra visita clínica de rutina al año, ya los 5 y 10 años a partir de entonces. A todos los pacientes tratados se les realizarán imágenes no invasivas (CTA o MRA) a los 12 ± 2 meses después del tratamiento para determinar la presencia de una recurrencia importante de aneurisma sacular.

Número de pacientes Para evaluar si la morbimortalidad neurológica combinada a 10 años (mRS >2) se reducirá del 24 % al 16 % con tratamiento activo (beta 80 %; alfa 0,048) se necesitarán al menos 961 pacientes (836 más 15 % pérdidas a FU y cruces).

Análisis estadísticos planificados Los 4 brazos de prueba estratificados (TSAM, TEAM II, TOES y CURES) y los registros se analizarán por separado. También se realizarán análisis exploratorios combinados, buscando diferencias en las características de los grupos y en los resultados del tratamiento entre los ECA y los registros, intentando comprender mejor el alcance y los límites de los resultados de los ensayos. Al igual que con cualquier ensayo de cirugía, los riesgos iniciales pueden ser seguidos por un beneficio posterior. Por lo tanto, la razón de riesgo será desfavorable durante los años de reclutamiento, mientras se realizan las intervenciones. Inicialmente, el DSMC se asegurará de que las complicaciones relacionadas con el tratamiento y los eventos hemorrágicos estén dentro de los intervalos de confianza compatibles con un ensayo seguro y significativo. Para describir cómo y cuándo ocurren los eventos hemorrágicos, los análisis incluirán métodos de tablas de vida de Kaplan-Meyer para evaluar la supervivencia a 1, 5 y 10 años y la supervivencia sin hemorragia, entre todos los que reciben tratamiento inmediato (incluidos los pocos que no se sometieron a ella) y todos aquellos a los que se les asignó el aplazamiento de alguna intervención (incluidos los pocos que eventualmente serán tratados). Las funciones de 'supervivencia' se compararán gráficamente y utilizando una estadística de rango logarítmico. Las principales pruebas estadísticas implicarán comparaciones entre las probabilidades de mortalidad y morbilidad-mortalidad 1/ por hemorragia, excluidas las complicaciones perioperatorias, 2/ por hemorragia o por complicaciones del tratamiento, o 3/ comparaciones de los años 1, 5 y 10. probabilidades de mortalidad/morbilidad combinada relacionada con la enfermedad/tratamiento, en ausencia de otras causas de muerte o discapacidad. Se realizarán estadísticas descriptivas sobre las variables demográficas y los posibles factores de riesgo para comparar los grupos al inicio del estudio. Se presentarán medias, desviaciones estándar y rango para variables cuantitativas como el tamaño de los aneurismas y tablas de frecuencia para variables categóricas (como el número de pacientes con antecedentes de HSA o aneurismas múltiples). Las estadísticas se desglosarán por centro y por brazo de tratamiento. La comparabilidad de los grupos se evaluará mediante ANOVA independientes (datos cuantitativos) o pruebas de Mantel-Haentzel y X2 (datos categóricos). Suponiendo que los grupos sean comparables entre los centros, el resultado primario, la enfermedad o la morbilidad/mortalidad combinada relacionada con el tratamiento (tanto para las poblaciones por intención de tratar como por protocolo) se compararán entre grupos mediante una prueba exacta de Fisher para proporciones independientes en 1, 5 y 10 años. Se realizarán análisis similares para la combinación de mortalidad-morbilidad por enfermedad o mortalidad relacionada con el tratamiento. Los resultados secundarios y la morbilidad general se compararán entre grupos mediante pruebas t independientes (variables cuantitativas) o estadísticas X2 (datos categóricos). Los análisis de los datos neurológicos en el seguimiento controlarán los datos de referencia mediante modelos multivariados de regresión logística, ANOVA o regresión de Cox. Todas las pruebas se interpretarán con ajuste por multiplicidad para tener un nivel de confianza de 0,05 a los 10 años únicamente. Finalmente, se utilizará una regresión logística para encontrar variables basales capaces de predecir hemorragias o complicaciones en ambos grupos. El método planificado es un paso adelante en una razón de verosimilitud con una probabilidad de 0,05 para ingresar un predictor (entrada de PIN) y una probabilidad de 0,10 para excluir un predictor (salida de PIN). Los posibles predictores incluyen el tamaño del aneurisma, la ubicación, la edad del paciente, el estado del aneurisma y el historial previo de SAH versus solo sin rotura), así como otras características iniciales. Todos los análisis del criterio principal de valoración se realizarán teniendo en cuenta la multiplicidad de pruebas y cualquier análisis intermedio. Los análisis secundarios se realizarán utilizando un alfa del 5%.