포괄적인 동맥류 관리 시험 (CAM)

파열되지 않은 두개내 동맥류 환자의 최선의 관리는 현재 불확실합니다.

UIA를 치료하기 위한 유서 깊은 접근 방식은 미세 수술적 클리핑이며 외과적 클리핑은 UIA를 치료하는 안전하고 내구성 있는 수단으로 널리 간주됩니다. 최근 몇 년 동안 혈관내 치료(EVT)가 외과적 클리핑을 점점 대체하고 있습니다. SAH 예방에서 EVT의 효능은 아직 알려지지 않았습니다. EVT는 장기 혈관 조영술 재발로 인해 잠재적으로 수술보다 덜 효과적이라고 알려져 있습니다. 수술이나 EVT는 보존적 관리보다 우월한 것으로 나타나지 않았습니다. 그러나 혈관내 치료와 외과적 치료는 해로움보다 이로움이 더 많다는 증거도 없고, 어느 하나가 다른 것보다 낫다는 증거도 없이 많은 수의 환자들에게 매일 사용됩니다.

현재 UIA의 치료를 뒷받침하는 과학적 증거는 없으며 잘 받아들여지는 지침도 없습니다. 보수적으로 관리된 병변에 대한 전반적인 연간 파열 위험은 6-9년의 추적 관찰 기간 동안 ~1-2%로 유지되며 아마도 과소 평가되었을 것입니다. 현재 UIA 환자를 위한 포괄적인 치료 시험 프레임워크는 없습니다. 현재 UIA에 대한 능동적 관리와 보수적 관리를 비교하는 무작위 시험도 없습니다.

UIA 관리에 관한 불확실성은 지난 30년 동안 진행되지 않았습니다. iatrogenia 및 과잉 진단의 결과를 피하는 것은 점점 더 중요한 공중 보건 목표입니다. 치료 임상시험의 정신으로 이 CAM 임상시험은 임상적 딜레마에 직면한 모든 환자에게 참여할 수 있도록 포괄적인 프레임워크를 제공합니다.

주요 목표

1. UIA가 있는 모든 환자를 관리하기 위한 치료 연구 프레임워크를 제공합니다.
2. 보수적 관리가 고려되는 환자의 경우, 파열 위험이 있다고 주장하는 이전 관찰 연구를 검증하는 것은 매우 낮습니다. 이 레지스트리는 향후 이미징 후속 연구의 잠재적 가치를 평가하는 임상시험 또는 파열의 약리학적 예방을 평가하는 임상시험(예: ASA 또는 스타틴)에서 환자를 모집하는 데 사용될 수 있습니다.
3. 치유적 치료가 고려되는 각 환자에 대해 잠재적으로 쓸모 없거나 유해한 치료를 받지 않을 확률을 50% 제공합니다.
4. 외과적 클리핑을 고려하는 각 환자에 대해 덜 침습적인 대안이 제공될 확률을 50% 제공합니다.

해결해야 할 주요 질문:

1. 치료 시험 컨텍스트가 임상의와 환자가 UIA 딜레마를 관리하는 데 도움이 될 수 있습니까?
2. 보수적인 관리가 고려될 때 파열 위험이 현재 검증되지 않은 관찰 연구에서 제안하는 것만큼 낮습니까?

3. 근치적 치료로 고려되는 UIA 환자는 적극적인 치료 또는 보존적 관리로 더 ​​나은 장기 임상 결과를 얻습니까? 더 구체적으로:

   3.1 능동적 혈관내 치료를 고려할 때 UIA 환자는 혈관내 치료 또는 보존적 치료에서 장기적 임상 결과가 더 좋습니까? 3.2 능동적 수술적 치료가 고려될 때 UIA 환자는 수술적 또는 보존적 관리에서 더 나은 장기 임상 결과를 얻습니까? 3.3 적극적인 치료가 고려되고 외과적 및 혈관내 관리가 모두 합리적이라고 판단될 때 UIA 환자는 (외과적/혈관내) 또는 보존적 관리에서 더 나은 장기 임상 결과를 얻습니까?

4. 환자가 보존적 관리에 적합하지 않은 것으로 간주되고 외과적 및 혈관내 관리가 모두 합리적이라고 판단될 때 UIA 환자는 외과적 또는 혈관내 관리에서 더 나은 장기 임상 결과를 얻습니까?

연구 설계 이 연구는 환자가 하나 이상의 관리 옵션 또는 각 옵션의 등록에 적합하다고 판단될 때마다 대규모 단순 임상 치료 시험을 결합하여 미파열 동맥류 임상 딜레마를 해결하기 위한 실용적이고 포괄적인 방법으로 설계되었습니다. 하나 이상의 UIA가 있는 모든 환자는 레지스트리 또는 시험 중 하나에 참여할 수 있습니다. 연구에 참여하려면 비침습적(MRA 또는 CTA) 또는 카테터 혈관 조영술과 뇌의 기본 CT 스캔 또는 MRI가 필요합니다. 이러한 연구는 최근에 파열되지 않은(마지막 SAH 이후 > 4주) 소낭 동맥류의 명백한 존재를 입증해야 합니다. 그들이 수락하면 모든 피험자가 등록되고 적격한 경우 임상적 판단과 무작위 할당의 조합을 포함하는 아래 알고리즘을 사용하는 특정 무작위 시험에 포함됩니다. 통상적인 무작위배정은 가능할 때마다 수행될 것입니다. 이중 동의 사전 무작위배정 설계는 해당 방법이 지역 IRB에서 승인되는 모든 곳에서 가능합니다.

환자 관리를 위한 계획된 알고리즘 임상적 판단과 무작위 할당을 결합한 알고리즘 프로세스는 치료 의사에게 다음과 같은 질문을 하여 진행됩니다.

Q1: 환자가 치료를 고려하고 있습니까? 가능한 답변: 예 또는 아니요.

임상의가 아니오를 선택하면 환자는 관찰 레지스트리에 포함됩니다. 예인 경우 다음 질문이 표시됩니다.

Q2: 이 환자에게 어떤 치료 옵션이 고려되고 있습니까? 임상의는 임상적 판단을 사용하여 세 가지 옵션(혈관내, 외과) 중 하나를 선택하거나 둘 중 하나의 치료가 합리적인지 선택할 것입니다.

그런 다음 가장 중요한 질문이 나옵니다.

Q3: 치료가 유익하다는 증거가 부족한 상황에서 보수적 관리가 합리적인 대안인가? 가능한 대답은 예 또는 아니오입니다. 아니오인 경우 CURES 시험 또는 2가지 치료 등록(외과 또는 혈관내)에 포함됩니다. '예'인 경우 혈관내 요법과 보존적 관리(TEAM 또는 혈관내 동맥류 관리에 대한 시험), 수술과 보존적 관리(TSAM 또는 외과적 동맥류에 대한 시험)를 비교하는 적절한 무작위 시험(질문 2에 대한 답변에 따라)에 포함됩니다. 관리) 또는 TOES 부문(관찰, 혈관내 또는 외과적 관리에 대한 시험)에 포함되어 외과적 치료와 혈관내 치료를 비교하는 두 번째 무작위 배정 가능성이 있습니다.

가설:

적어도 2개의 옵션에 할당된 환자에 대한 1차 가설은 그 중 하나가 보존적 관리입니다: 10년 신경학적 이환율 및 사망률(mRS >2)의 조합이 24%에서 16%(베타 80%; 알파 0.048; 표본 크기 961명의 환자(836명 + FU 및 교차에 대한 15% 손실), 적극적인 치료.

결과 1차 결과는 10년에서 신경 의존성이 없는 생존(mRS<3)입니다.

시험 기간 동안 환자의 결과를 모니터링하려면 이차 결과 측정이 필요합니다.

2차 결과는 다음과 같습니다. 1/ 후속 조치 중 SAH 발생률 및 관련 이환율 및 사망률 2/ EVT 또는 UIA의 외과적 치료와 관련된 이환율 및 사망률(1년) 3/ 1년, 5년 및 10년의 전체 사망률; 4/ 1년, 5년 및 10년에서의 전반적인 이환율(mRS>2); 5/ 입원 기간; 6/ 집 이외의 장소로 배출.

이 실용적인 치료 시험은 잠재적으로 UIA가 있는 모든 환자를 포함하도록 설계되었습니다. 포함 기준은 가능한 한 광범위하고 제외는 가능한 한 적습니다.

빈도 및 추적 기간 UIA 관리 시험에서 제안된 모든 조사는 파열되지 않은 두개내 동맥류 치료에서 일상적인 표준 관리의 일부를 구성합니다.

치료를 받는 환자는 일상적인 후속 치료의 일환으로 치료 후 약 6-12주에 클리닉에서 볼 수 있습니다. 환자는 1년 후, 그리고 그 후 5년 및 10년 후에 또 다른 일상적인 클리닉 방문을 받게 됩니다. 치료를 받은 모든 환자는 치료 후 12 ± 2개월에 비침습적 영상(CTA 또는 MRA)을 통해 주요 소낭 동맥류 재발의 존재를 확인합니다.

환자 수 활성 치료(베타 80%; 알파 0.048)로 10년 동안의 신경학적 이환율 및 사망률(mRS >2)이 24%에서 16%로 감소하는지 여부를 평가하려면 최소 961명의 환자(836 + 15% FU 및 크로스오버에 대한 손실).

계획된 통계 분석 4개의 계층화된 시험 아암(TSAM, TEAM II, TOES 및 CURES)과 레지스트리가 별도로 분석됩니다. 그룹 특성의 차이와 RCT와 레지스트리 사이의 치료 결과를 찾고, 시험 결과의 범위와 한계를 더 잘 이해하기 위해 조합된 탐색적 분석도 수행됩니다. 모든 수술 시도와 마찬가지로 초기 위험이 나중에 이점으로 이어질 수 있습니다. 따라서 개입이 수행되는 동안 모집 기간 동안 위험 비율이 불리할 것입니다. 처음에 DSMC는 치료 관련 합병증 및 출혈 사건이 안전하고 의미 있는 시험과 호환되는 신뢰 구간 내에 있음을 보장합니다. 출혈 사건이 언제 어떻게 발생하는지 설명하기 위해 즉시 치료가 할당된 모든 환자(소수 치료를 받지 않은 사람) 및 개입 연기가 할당된 모든 사람(결국 치료를 받게 될 소수 포함). '생존' 기능은 로그 순위 통계를 사용하여 그래픽으로 비교됩니다. 주요 통계 테스트에는 사망률과 이환율-사망률 1/ 수술 전후 합병증을 제외한 출혈, 2/ 출혈 또는 치료 합병증, 또는 3/ 1, 5, 10년의 비교 사이의 비교가 포함됩니다. 사망 또는 장애의 다른 원인이 없는 경우 질병/치료 관련 사망/이환율이 결합된 확률. 기준선에서 그룹을 비교하기 위해 인구통계학적 변수 및 잠재적 위험 요인에 대한 기술 통계가 수행됩니다. 평균, 표준 편차 및 범위는 동맥류의 크기와 같은 정량적 변수 및 범주 변수(예: SAH의 이전 병력이 있는 환자 수 또는 다중 동맥류)에 대한 빈도 표로 표시됩니다. 통계는 센터 및 치료 부문별로 세분화됩니다. 그룹의 비교 가능성은 독립적인 ANOVA(정량 데이터) 또는 Mantel-Haentzel 및 X2 테스트(범주 데이터)를 통해 평가됩니다. 센터 간 그룹의 비교 가능성을 가정하면, 1차 결과, 질병 또는 치료 관련 결합 이환율/사망률(치료 의향 및 프로토콜별 모집단 모두에 대해)은 1에서 독립적인 비율에 대한 피셔의 정확 검정을 통해 그룹 간에 비교됩니다. 5년, 10년. 유사한 분석이 질병 또는 치료 관련 사망률 결합 사망률-이환율에 대해 수행될 것입니다. 이차 결과 및 전반적인 이환율은 독립적인 t-테스트(정량적 변수) 또는 X2 통계(범주 데이터)를 통해 그룹 간에 비교됩니다. 후속 조치에서 신경학적 데이터의 분석은 로지스틱 회귀, ANOVA 또는 Cox 회귀 다변량 모델을 사용하여 기준 데이터를 제어합니다. 모든 테스트는 10년 만에 0.05 수준의 신뢰도를 갖도록 다중도에 대한 조정으로 해석됩니다. 마지막으로 로지스틱 회귀를 사용하여 두 그룹 모두에서 출혈이나 합병증을 예측할 수 있는 기준 변수를 찾습니다. 계획된 방법은 예측자를 입력할 확률(PIN 입력)이 0.05이고 예측자를 제외할 확률(PIN 출력)이 0.10인 우도 비율에서 단계적으로 전진하는 것입니다. 가능한 예측 인자에는 동맥류의 크기, 위치, 환자 연령, 동맥류 상태 및 SAH의 이전 병력 대 파열되지 않은 경우만 해당) 및 기타 기본 특성이 포함됩니다. 1차 종료점에 대한 모든 분석은 테스트의 다중성과 중간 분석을 고려하여 수행됩니다. 2차 분석은 알파 5%를 사용하여 수행됩니다.