Essai complet de gestion des anévrismes (CAM)

La meilleure prise en charge des patients présentant des anévrismes intracrâniens non rompus est actuellement incertaine.

L'approche séculaire du traitement des UIA est la coupure microchirurgicale. La coupure chirurgicale est largement considérée comme un moyen sûr et durable de traiter les UIA. Depuis quelques années, le traitement endovasculaire (EVT) remplace de plus en plus le clipping chirurgical. L'efficacité de l'EVT dans la prévention de l'HSA reste inconnue. Le TEV est réputé potentiellement moins efficace que la chirurgie en raison des récidives angiographiques à long terme. Ni la chirurgie ni l'EVT ne se sont révélées supérieures à la prise en charge conservatrice. Pourtant, les traitements endovasculaires et chirurgicaux sont utilisés quotidiennement chez un grand nombre de patients, sans preuve qu'ils font plus de bien que de mal, et sans preuve que l'un est meilleur que l'autre.

Il n'y a actuellement aucune preuve scientifique pour soutenir le traitement des UIA et il n'y a pas de lignes directrices bien acceptées. Le risque annuel global de rupture pour les lésions gérées de manière conservatrice reste d'environ 1 à 2 % sur un suivi de 6 à 9 ans, probablement une sous-estimation. Il n'existe actuellement aucun cadre d'essai de soins tout compris pour les patients UIA. Il n'y a pas non plus d'essais randomisés comparant actuellement la gestion active et conservatrice des AIU.

L'incertitude concernant la gestion des AIU n'a pas progressé au cours des 30 dernières années. Éviter l'iatrogénie et les conséquences d'un surdiagnostic est un objectif de santé publique de plus en plus important. Dans l'esprit des essais de soins, cet essai CAM offre un cadre global, afin que tous les patients confrontés au dilemme clinique puissent se voir proposer une participation.

Objectifs principaux

1. Fournir un cadre de recherche sur les soins pour gérer tous les patients atteints d'UIA.
2. Pour les patients pour lesquels une prise en charge conservatrice est envisagée, pour valider les études observationnelles précédentes affirmant que les risques de rupture sont très faibles. Ce registre pourrait être utilisé à l'avenir pour recruter des patients dans des essais évaluant la valeur potentielle des études de suivi par imagerie ou des essais évaluant la prévention pharmacologique des ruptures (comme l'AAS ou les statines).
3. Pour chaque patient pour lequel un traitement curatif est envisagé, donner 50% de chance d'être épargné d'un traitement potentiellement inutile ou nocif.
4. Pour chaque patient pour lequel une tonte chirurgicale est envisagée, donner 50 % de chances de se voir proposer une alternative moins invasive.

Principales questions à traiter :

1. Un contexte d'essai de soins peut-il aider les cliniciens et les patients à gérer le dilemme de l'UIA ?
2. Lorsqu'une prise en charge conservatrice est envisagée, le risque de rupture est-il aussi faible que le suggèrent actuellement des études observationnelles non validées ?

3. Les patients atteints d'AIU, considérés pour des traitements curatifs, ont-ils de meilleurs résultats cliniques à long terme avec un traitement actif ou une prise en charge conservatrice ? Plus précisement:

   3.1 Lorsqu'un traitement endovasculaire actif est envisagé, les patients atteints d'UIA ont-ils de meilleurs résultats cliniques à long terme avec une prise en charge endovasculaire ou conservatrice ? 3.2 Lorsqu'un traitement chirurgical actif est envisagé, les patients atteints d'UIA ont-ils de meilleurs résultats cliniques à long terme avec une prise en charge chirurgicale ou conservatrice ? 3.3 Lorsqu'un traitement actif est envisagé et que la prise en charge chirurgicale et endovasculaire est jugée raisonnable, les patients atteints d'UIA ont-ils de meilleurs résultats cliniques à long terme avec une prise en charge (chirurgicale/endovasculaire) ou conservatrice ?

4. Lorsque les patients sont considérés comme inéligibles à une prise en charge conservatrice et que la prise en charge chirurgicale et endovasculaire est jugée raisonnable, les patients atteints d'UIA ont-ils un meilleur résultat clinique à long terme avec une prise en charge chirurgicale ou endovasculaire ?

Conception de l'étude Cette étude est conçue comme un moyen pragmatique et complet d'aborder le dilemme clinique de l'anévrisme non rompu, en combinant de grands essais de soins cliniques simples chaque fois que les patients sont jugés éligibles pour plus d'une option de prise en charge, ou sinon un registre de chaque option. Tous les patients avec un ou plusieurs UIA seront éligibles pour participer à un registre ou à l'un des essais. Une angiographie non invasive (ARM ou CTA) ou par cathéter et une tomodensitométrie ou une IRM du cerveau de base sont nécessaires pour participer à l'étude. Ces études doivent démontrer la présence non équivoque d'un anévrysme sacculaire, non rompu récemment (> 4 semaines depuis le dernier SAH). S'ils acceptent, tous les sujets seront inscrits et, lorsqu'ils seront éligibles, inclus dans un essai randomisé spécifique utilisant l'algorithme ci-dessous qui comprend une combinaison de jugement clinique et d'allocation randomisée. La randomisation conventionnelle sera effectuée chaque fois que possible. Une conception de pré-randomisation à double consentement est possible partout où la méthode est acceptée par l'IRB local.

Algorithme prévu pour la prise en charge des patients Le processus algorithmique combinant jugement clinique et répartition aléatoire se déroulera en posant les questions suivantes aux médecins traitants.

Q1 : Le patient est-il envisagé pour un traitement ? Réponses possibles : OUI ou NON.

Si le clinicien sélectionne NON, le patient sera inclus dans le registre d'observation. Si OUI, la question suivante sera :

Q2 : Quelle option de traitement est envisagée pour ce patient ? Les cliniciens utiliseront leur jugement clinique pour sélectionner l'une des trois options : endovasculaire, chirurgicale, ou ils choisiront que l'un ou l'autre des traitements est raisonnable.

Vient ensuite la question la plus importante :

Q3 : La gestion conservatrice est-elle une alternative raisonnable étant donné le manque de preuves que les traitements sont bénéfiques ? Les réponses possibles sont OUI ou NON. Si NON, ils seront inclus dans l'essai CURES ou dans l'un des 2 registres de traitement (chirurgical ou endovasculaire). Si OUI, ils seront inclus dans l'essai randomisé approprié (selon la réponse à la question 2) qui compare la prise en charge endovasculaire à la prise en charge conservatrice (TEAM, ou essai sur la prise en charge endovasculaire des anévrismes), la prise en charge chirurgicale à la prise en charge conservatrice (TSAM, ou Essai sur l'anévrisme chirurgical Management), ou ils seront inclus dans le bras TOES (Trial on Observational, Endovascular or Surgical management), avec un potentiel pour une deuxième randomisation, comparant le traitement chirurgical au traitement endovasculaire.

Hypothèses:

L'hypothèse principale pour les patients affectés à au moins 2 options, dont l'une est la prise en charge conservatrice est : la morbi-mortalité neurologique combinée à 10 ans (mRS > 2) sera réduite de 24 % à 16 % (bêta 80 % ; alpha 0,048 ; taille de l'échantillon 961 patients (836 plus 15 % de pertes au FU et aux croisements) avec un traitement actif.

Critères de jugement Le critère de jugement principal est la survie sans dépendance neurologique (mRS<3) à 10 ans.

Des mesures de résultats secondaires sont nécessaires pour surveiller les résultats des patients pendant la durée de l'essai.

Les critères de jugement secondaires seront : 1/ L'incidence de l'HSA au cours du suivi et la morbi-mortalité associée ; 2/ La morbi-mortalité liée au TEV ou au traitement chirurgical de l'UIA à un an ; 3/ Mortalité globale à 1, 5 et 10 ans ; 4/ Morbidité globale (mRS>2) à 1, 5 et 10 ans ; 5/ Durée d'hospitalisation ; 6/ Décharge à un autre endroit que le domicile.

Cet essai de soins pragmatiques a été conçu pour inclure potentiellement tous les patients atteints d'UIA. Les critères d'inclusion sont aussi larges que possible et les exclusions aussi peu nombreuses que possible.

Fréquence et durée du suivi Toutes les investigations proposées dans l'essai UIA care font partie des soins de routine et standards dans le traitement des anévrysmes intracrâniens non rompus.

Les patients qui suivent un traitement seront vus en clinique environ 6 à 12 semaines après le traitement dans le cadre des soins de suivi de routine. Les patients seront suivis d'une autre visite clinique de routine à un an, et à 5 et 10 ans par la suite. Tous les patients traités subiront une imagerie non invasive (CTA ou ARM) à 12 ± 2 mois après le traitement pour déterminer la présence d'une récidive majeure d'anévrisme sacculaire.

Nombre de patients Pour évaluer si la morbi-mortalité neurologique combinée sur 10 ans (mRS > 2) sera réduite de 24 % à 16 % avec un traitement actif (bêta 80 % ; alpha 0,048), il faudra au moins 961 patients (836 plus 15 % pertes à FU et croisements).

Analyses statistiques prévues Les 4 bras d'essai stratifiés (TSAM, TEAM II, TOES et CURES) et les registres seront analysés séparément. Des analyses exploratoires combinées seront également effectuées, recherchant les différences dans les caractéristiques des groupes et dans les résultats du traitement entre les ECR et les registres, en essayant de mieux comprendre la portée et les limites des résultats des essais. Comme pour tous les essais chirurgicaux, les risques précoces peuvent être suivis d'avantages ultérieurs. Par conséquent, le rapport de risque sera défavorable pendant les années de recrutement, pendant la réalisation des interventions. Dans un premier temps, le DSMC s'assurera que les complications liées au traitement et les événements hémorragiques se situent dans des intervalles de confiance compatibles avec un essai sûr et significatif. Afin de décrire comment et quand les événements hémorragiques se produisent, les analyses incluront des méthodes de table de survie de Kaplan-Meyer pour évaluer la survie à 1, 5 et 10 ans, et la survie sans hémorragie, parmi tous ceux qui ont reçu un traitement immédiat (y compris les quelques qui ne l'ont pas subi) et tous ceux qui se voient attribuer un report de toute intervention (y compris les quelques-uns qui seront éventuellement traités). Les fonctions de « survie » seront comparées graphiquement et à l'aide d'une statistique de log-rank. Les principaux tests statistiques porteront sur des comparaisons entre les probabilités de mortalité et de morbidité-mortalité 1/ d'hémorragie, hors complications péri-opératoires, 2/ d'hémorragie ou de complications de traitement, ou 3/ des comparaisons des taux à 1, 5 et 10 ans probabilités de mortalité/morbidité combinées liées à la maladie/au traitement, en l'absence d'autres causes de décès ou d'invalidité. Des statistiques descriptives seront effectuées sur les variables démographiques et les facteurs de risque potentiels pour comparer les groupes au départ. Les moyennes, les écarts-types et les écarts seront présentés pour les variables quantitatives telles que la taille des anévrismes et les tableaux de fréquence pour les variables catégorielles (telles que le nombre de patients ayant des antécédents d'HSA ou d'anévrismes multiples). Les statistiques seront ventilées par centre et par bras de traitement. La comparabilité des groupes sera évaluée par des ANOVA indépendantes (données quantitatives) ou des tests de Mantel-Haentzel et X2 (données catégorielles). En supposant la comparabilité des groupes entre les centres, le résultat principal, la morbidité/mortalité combinée liée à la maladie ou au traitement (pour les populations en intention de traiter et selon le protocole) seront comparés entre les groupes par le biais d'un test exact de Fisher pour des proportions indépendantes à 1, 5 et 10 ans. Des analyses similaires seront effectuées pour la mortalité et la morbidité liées à la maladie ou au traitement. Les résultats secondaires et la morbidité globale seront comparés entre les groupes au moyen de tests t indépendants (variables quantitatives) ou de statistiques X2 (données catégorielles). Les analyses des données neurologiques lors du suivi contrôleront les données de base à l'aide de modèles multivariés de régression logistique, d'ANOVA ou de régression de Cox. Tous les tests seront interprétés avec un ajustement pour la multiplicité afin d'avoir le niveau de confiance de 0,05 à 10 ans seulement. Enfin, une régression logistique sera utilisée pour trouver des variables de base capables de prédire les hémorragies ou les complications dans les deux groupes. La méthode prévue est un stepwise forward sur un rapport de vraisemblance avec une probabilité de 0,05 d'entrer un prédicteur (PIN in) et une probabilité de 0,10 d'exclure un prédicteur (PIN out). Les facteurs prédictifs possibles incluent la taille de l'anévrisme, l'emplacement, l'âge du patient, l'état de l'anévrisme et les antécédents d'HSA par rapport à un anévrysme non rompu uniquement) ainsi que d'autres caractéristiques de base. Toutes les analyses du critère d'évaluation principal seront effectuées en tenant compte de la multiplicité des tests et des éventuelles analyses intermédiaires. Les analyses secondaires seront effectuées en utilisant un alpha de 5 %.