Kompleksowa próba leczenia tętniaka (CAM)

Najlepsze postępowanie z pacjentami z niepękniętymi tętniakami wewnątrzczaszkowymi jest obecnie niepewne.

Tradycyjnym podejściem do leczenia UIA jest obcinanie mikrochirurgiczne. Obcinanie chirurgiczne jest powszechnie uważane za bezpieczny i trwały sposób leczenia UIA. W ostatnich latach leczenie wewnątrznaczyniowe (EVT) w coraz większym stopniu zastępuje obcinanie chirurgiczne. Skuteczność EVT w zapobieganiu SAH pozostaje nieznana. Uważa się, że EVT jest potencjalnie mniej skuteczna niż operacja z powodu długotrwałych nawrotów angiograficznych. Ani operacja, ani EVT nie wykazały wyższości nad leczeniem zachowawczym. Jednak zarówno leczenie wewnątrznaczyniowe, jak i chirurgiczne są stosowane codziennie u dużej liczby pacjentów, bez dowodów, że przynoszą więcej pożytku niż szkody i bez dowodów, że jedno jest lepsze od drugiego.

Obecnie nie ma dowodów naukowych na poparcie leczenia UIA i nie ma dobrze przyjętych wytycznych. Całkowite roczne ryzyko pęknięcia w przypadku zmian leczonych zachowawczo pozostaje ~1-2% w ciągu 6-9 lat obserwacji, co prawdopodobnie jest niedoszacowane. Obecnie nie ma kompleksowych ram badań dotyczących opieki nad pacjentami z UIA. Obecnie nie ma również randomizowanych badań porównujących aktywne i zachowawcze postępowanie w przypadku UIA.

Niepewność dotycząca zarządzania UIA nie wzrosła w ciągu ostatnich 30 lat. Unikanie jatrogenii i konsekwencji nadmiernej diagnozy jest coraz ważniejszym celem zdrowia publicznego. W duchu badań dotyczących opieki, to badanie CAM oferuje kompleksowe ramy, dzięki czemu wszyscy pacjenci, którzy stają przed dylematem klinicznym, mogą zostać zaoferowani do udziału.

Główne cele

1. Zapewnienie ram badawczych dotyczących opieki w celu zarządzania wszystkimi pacjentami z UIA.
2. W przypadku pacjentów, u których rozważa się leczenie zachowawcze, w celu potwierdzenia wcześniejszych badań obserwacyjnych, w których stwierdzono, że ryzyko pęknięcia jest bardzo niskie. Rejestr ten mógłby być w przyszłości wykorzystany do rekrutacji pacjentów do badań oceniających potencjalną wartość badań obrazowych lub badań oceniających farmakologiczne zapobieganie pęknięciom (takie jak ASA lub statyny).
3. Dla każdego pacjenta, u którego rozważane jest leczenie, zapewnienie 50% szansy na uniknięcie potencjalnie bezużytecznego lub szkodliwego leczenia.
4. Dla każdego pacjenta, u którego rozważane jest chirurgiczne wycięcie, aby zapewnić 50% szans na zaoferowanie mniej inwazyjnej alternatywy.

Główne pytania, na które należy odpowiedzieć:

1. Czy kontekst próby opiekuńczej może pomóc klinicystom i pacjentom poradzić sobie z dylematem UIA?
2. Kiedy rozważa się leczenie zachowawcze, czy ryzyko pęknięcia jest tak niskie, jak sugerują obecnie niezweryfikowane badania obserwacyjne?

3. Czy pacjenci z UIA, u których rozważa się leczenie, mają lepsze długoterminowe wyniki kliniczne przy leczeniu aktywnym lub zachowawczym? Dokładniej:

   3.1 Jeśli rozważa się aktywne leczenie wewnątrznaczyniowe, czy pacjenci z UIA mają lepsze długoterminowe wyniki kliniczne przy leczeniu wewnątrznaczyniowym lub zachowawczym? 3.2 Jeśli rozważane jest aktywne leczenie chirurgiczne, czy pacjenci z UIA mają lepsze długoterminowe wyniki kliniczne przy leczeniu chirurgicznym lub zachowawczym? 3.3 Jeśli rozważa się aktywne leczenie, a leczenie chirurgiczne i wewnątrznaczyniowe uzna się za uzasadnione, czy pacjenci z UIA mają lepsze długoterminowe wyniki kliniczne przy leczeniu (chirurgicznym/wewnątrznaczyniowym) czy zachowawczym?

4. Kiedy uznaje się, że pacjenci nie kwalifikują się do leczenia zachowawczego, a leczenie chirurgiczne i wewnątrznaczyniowe uznano za rozsądne, czy pacjenci z UIA mają lepsze długoterminowe wyniki kliniczne po leczeniu chirurgicznym lub wewnątrznaczyniowym?

Projekt badania Badanie to zostało zaprojektowane jako pragmatyczny, kompleksowy sposób rozwiązania dylematu klinicznego niepękniętego tętniaka, łącząc duże, proste badania kliniczne, gdy uznano, że pacjenci kwalifikują się do więcej niż jednej opcji leczenia lub w inny sposób rejestr każdej opcji. Wszyscy pacjenci z jednym lub więcej UIA będą kwalifikować się do udziału w rejestrze lub jednym z badań. Aby wziąć udział w badaniu, wymagane jest wykonanie nieinwazyjnego (MRA lub CTA) lub angiogramu cewnikowego oraz wyjściowego tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego mózgu. Badania te powinny wykazać jednoznaczną obecność tętniaka workowatego, niepękniętego niedawno (> 4 tyg. od ostatniego SAH). Jeśli wyrażą zgodę, wszyscy uczestnicy zostaną zarejestrowani, a jeśli kwalifikują się, zostaną włączeni do określonego badania z randomizacją przy użyciu poniższego algorytmu, który obejmuje połączenie oceny klinicznej i randomizowanej alokacji. Konwencjonalna randomizacja będzie przeprowadzana zawsze i wszędzie, gdzie to możliwe. Projekt wstępnej randomizacji z podwójną zgodą jest możliwy wszędzie tam, gdzie metoda jest akceptowana przez lokalny IRB.

Planowany algorytm postępowania z pacjentami Algorytmiczny proces łączący ocenę kliniczną i losową alokację będzie polegał na zadawaniu lekarzom prowadzącym następujących pytań.

P1: Czy rozważa się leczenie pacjenta? Możliwe odpowiedzi: TAK lub NIE.

Jeśli klinicysta wybierze NIE, pacjent zostanie włączony do rejestru obserwacyjnego. Jeśli TAK, następujące pytanie będzie brzmiało:

P2: Jaka opcja leczenia jest rozważana dla tego pacjenta? Klinicyści na podstawie oceny klinicznej wybiorą jedną z trzech opcji: wewnątrznaczyniową, chirurgiczną lub zdecydują, czy którakolwiek z metod leczenia jest uzasadniona.

Następnie pojawia się najważniejsze pytanie:

P3: Czy leczenie zachowawcze jest rozsądną alternatywą, biorąc pod uwagę brak dowodów na to, że leczenie jest korzystne? Potencjalne odpowiedzi to TAK lub NIE. Jeśli NIE, zostaną uwzględnieni w badaniu CURES lub w 2 rejestrach leczenia (chirurgicznego lub wewnątrznaczyniowego). Jeśli TAK, zostaną włączeni do odpowiedniego badania z randomizacją (zgodnie z odpowiedzią na pytanie 2), które porównuje leczenie wewnątrznaczyniowe z zachowawczym (TEAM, czyli próba leczenia tętniaków wewnątrznaczyniowych), leczenie chirurgiczne z zachowawczym (TSAM, lub Trial on Surgical Aneurysm) leczenia) lub zostaną włączeni do grupy TOES (Trial on Observational, Endovascular or Surgical management), z możliwością drugiej randomizacji, porównującej leczenie chirurgiczne z leczeniem wewnątrznaczyniowym.

hipotezy:

Podstawowa hipoteza dla pacjentów przypisanych do co najmniej 2 opcji, z których jedną jest leczenie zachowawcze, jest następująca: 10-letnia łączna chorobowość i śmiertelność neurologiczna (mRS >2) zmniejszy się z 24% do 16% (beta 80%; alfa 0,048; wielkość próby 961 pacjentów (836 plus 15% strat do FU i cross-over) z aktywnym leczeniem.

Wyniki Głównym punktem końcowym jest przeżycie bez uzależnienia neurologicznego (mRS<3) po 10 latach.

Do monitorowania wyników pacjentów w czasie trwania badania potrzebne są drugorzędowe pomiary wyników.

Drugorzędnymi wynikami będą: 1/ częstość SAH w okresie obserwacji oraz związana z nią chorobowość i śmiertelność; 2/ Zachorowalność i śmiertelność związana z EVT lub leczeniem chirurgicznym UIA w jednym roku; 3/ Ogólna śmiertelność w wieku 1, 5 i 10 lat; 4/ Ogólna chorobowość (mRS>2) po 1, 5 i 10 latach; 5/ Długość hospitalizacji; 6/ Wypisanie w inne miejsce niż miejsce zamieszkania.

Ta pragmatyczna próba opieki została zaprojektowana tak, aby potencjalnie obejmowała wszystkich pacjentów z UIA. Kryteria włączenia są jak najszersze, a wykluczeń jak najmniejsza.

Częstotliwość i czas trwania obserwacji Wszystkie badania proponowane w badaniu UIA care stanowią część rutynowej, standardowej opieki w leczeniu niepękniętych tętniaków wewnątrzczaszkowych.

Pacjenci poddawani leczeniu będą przyjmowani w klinice około 6-12 tygodni po leczeniu w ramach rutynowej opieki kontrolnej. Pacjentów czeka kolejna rutynowa wizyta w klinice po roku, a następnie po 5 i 10 latach. Wszyscy leczeni pacjenci zostaną poddani nieinwazyjnemu badaniu obrazowemu (CTA lub MRA) 12 ± 2 miesiące po leczeniu w celu określenia obecności nawrotu dużego, workowatego tętniaka.

Liczba pacjentów Aby ocenić, czy 10-letnia łączna chorobowość i śmiertelność neurologiczna (mRS >2) zmniejszy się z 24% do 16% przy aktywnym leczeniu (beta 80%; alfa 0,048) będzie wymagać co najmniej 961 pacjentów (836 plus 15% straty do FU i cross-over).

Planowane analizy statystyczne 4 ramiona badania warstwowego (TSAM, TEAM II, TOES i CURES) oraz rejestry zostaną przeanalizowane oddzielnie. Przeprowadzone zostaną również połączone analizy eksploracyjne, szukające różnic w charakterystyce grup i wynikach leczenia między RCT a rejestrami, próbując lepiej zrozumieć zakres i ograniczenia wyników badań. Podobnie jak w przypadku wszystkich prób chirurgicznych, po wczesnym ryzyku mogą wystąpić późniejsze korzyści. W związku z tym współczynnik ryzyka będzie niekorzystny w latach rekrutacji, w trakcie przeprowadzania interwencji. Początkowo DSMC zapewni, że powikłania związane z leczeniem i zdarzenia krwotoczne mieszczą się w przedziałach ufności zgodnych z bezpiecznym i miarodajnym badaniem. W celu opisania, w jaki sposób i kiedy dochodzi do krwotoków, analizy obejmą tabelę życia Kaplana-Meyera w celu oceny przeżycia 1, 5 i 10 lat oraz przeżycia bez krwotoku wśród wszystkich pacjentów, którym przydzielono natychmiastowe leczenie (w tym kilku którzy jej nie przeszli) oraz wszystkich, którym przydzielono odroczenie jakiejkolwiek interwencji (w tym nielicznych, którzy docelowo będą leczeni). Funkcje „przeżycia” zostaną porównane graficznie i przy użyciu statystyki log-rank. Główne testy statystyczne polegać będą na porównaniach prawdopodobieństwa zgonu i zachorowalności-śmiertelności 1/ z krwotoku z wyłączeniem powikłań okołooperacyjnych, 2/ z krwotoku lub z powikłań leczenia, lub 3/ porównania 1, 5 i 10-letniego prawdopodobieństwo łącznej śmiertelności/zachorowalności związanej z chorobą/leczeniem, przy braku innych przyczyn śmierci lub niepełnosprawności. Statystyki opisowe zostaną wykonane na podstawie zmiennych demograficznych i potencjalnych czynników ryzyka w celu porównania grup na początku badania. Przedstawione zostaną średnie, odchylenia standardowe i zakresy dla zmiennych ilościowych, takich jak wielkość tętniaków, oraz tabele częstości dla zmiennych kategorycznych (takich jak liczba pacjentów z SAH w wywiadzie lub mnogimi tętniakami). Statystyki zostaną podzielone według ośrodka i ramienia leczenia. Porównywalność grup zostanie oceniona za pomocą niezależnych ANOVA (dane ilościowe) lub testów Mantela-Haentzela i X2 (dane kategoryczne). Zakładając porównywalność grup w różnych ośrodkach, główny wynik, choroba lub połączona chorobowość/śmiertelność związana z leczeniem (zarówno dla populacji z zamiarem leczenia, jak i według protokołu) zostaną porównane między grupami za pomocą dokładnego testu Fishera dla niezależnych proporcji przy 1, 5 i 10 lat. Podobne analizy zostaną przeprowadzone dla śmiertelności związanej z chorobą lub leczeniem połączonej śmiertelności i zachorowalności. Wyniki drugorzędowe i ogólna chorobowość zostaną porównane między grupami za pomocą niezależnych testów t (zmienne ilościowe) lub statystyki X2 (dane kategoryczne). Analizy danych neurologicznych podczas obserwacji będą kontrolować dane wyjściowe przy użyciu wielowymiarowych modeli regresji logistycznej, ANOVA lub regresji Coxa. Wszystkie testy będą interpretowane z uwzględnieniem krotności, aby uzyskać poziom ufności 0,05 tylko po 10 latach. Wreszcie regresja logistyczna zostanie wykorzystana do znalezienia zmiennych wyjściowych, które mogą przewidzieć krwotoki lub powikłania w obu grupach. Zaplanowana metoda jest krokowym krokiem do przodu na współczynniku wiarygodności z prawdopodobieństwem 0,05, aby wprowadzić predyktor (PIN in) i prawdopodobieństwem 0,10, aby wykluczyć predyktor (PIN out). Możliwe czynniki prognostyczne obejmują wielkość tętniaka, lokalizację, wiek pacjenta, stan tętniaka i wcześniejszą historię SAH w porównaniu z niepękniętym tętniakiem), a także inne wyjściowe cechy charakterystyczne. Wszystkie analizy pierwszorzędowego punktu końcowego zostaną przeprowadzone z uwzględnieniem wielości testów i wszelkich analiz pośrednich. Analizy wtórne zostaną przeprowadzone przy użyciu współczynnika alfa wynoszącego 5%.