Комплексное исследование лечения аневризмы (CAM)

В настоящее время неясно, как лучше вести пациентов с неразорвавшимися внутричерепными аневризмами.

Проверенный временем подход к лечению МАУ заключается в микрохирургическом клипировании. Хирургическое клипирование широко считается безопасным и долговечным средством лечения МАА. В последние годы эндоваскулярное лечение (ЭВТ) все чаще заменяет хирургическое клипирование. Эффективность ЭВТ в профилактике САК остается неизвестной. Считается, что EVT потенциально менее эффективна, чем операция, из-за долгосрочных ангиографических рецидивов. Ни операция, ни ЭВТ не продемонстрировали превосходства над консервативным лечением. Тем не менее, как эндоваскулярное, так и хирургическое лечение используются каждый день у большого числа пациентов, без доказательств того, что они приносят больше пользы, чем вреда, и без доказательств того, что одно лучше другого.

В настоящее время нет научных данных в поддержку лечения МАУ и общепринятых руководств. Общий ежегодный риск разрыва при консервативно леченных поражениях остается примерно 1-2% в течение 6-9 лет наблюдения, что, вероятно, занижено. В настоящее время не существует всеобъемлющей системы испытаний для пациентов с МАУ. В настоящее время также нет рандомизированных исследований, сравнивающих активную и консервативную тактику МА.

Неопределенность в отношении управления МАУ не прогрессировала за последние 30 лет. Предотвращение ятрогении и последствий гипердиагностики становится все более важной задачей общественного здравоохранения. В духе испытаний по оказанию медицинской помощи это испытание CAM предлагает всеобъемлющую структуру, так что всем пациентам, столкнувшимся с клинической дилеммой, можно предложить участие.

Основные цели

1. Обеспечить основу для исследований в области ухода за всеми пациентами с UIA.
2. Для пациентов, для которых предполагается консервативное лечение, для подтверждения предыдущих обсервационных исследований, утверждающих, что риск разрыва очень низок. Этот реестр может быть использован в будущем для набора пациентов в испытания, оценивающие потенциальную ценность последующих исследований с визуализацией, или в испытания, оценивающие фармакологическую профилактику разрывов (такие как АСК или статины).
3. Для каждого пациента, для которого предполагается лечебное лечение, обеспечить 50% шанс избежать потенциально бесполезного или вредного лечения.
4. Для каждого пациента, для которого предполагается хирургическое клипирование, обеспечить 50%-ную вероятность того, что ему будет предложена менее инвазивная альтернатива.

Основные вопросы, которые необходимо решить:

1. Может ли контекст испытания помощи помочь клиницистам и пациентам справиться с дилеммой UIA?
2. Когда предполагается консервативное лечение, так ли низок риск разрыва, как предполагают в настоящее время неподтвержденные обсервационные исследования?

3. Имеют ли пациенты с МАУ, рассматриваемые для радикального лечения, лучшие долгосрочные клинические исходы при активном лечении или консервативном лечении? Более конкретно:

   3.1 Когда предполагается активное эндоваскулярное лечение, у пациентов с МАУ лучший долгосрочный клинический исход при эндоваскулярном или консервативном лечении? 3.2 Когда предполагается активное хирургическое лечение, у пациентов с МАУ лучший долгосрочный клинический исход при хирургическом или консервативном лечении? 3.3 Когда предполагается активное лечение, а хирургическое и эндоваскулярное лечение признаются целесообразными, имеют ли пациенты с НМА лучшие долгосрочные клинические исходы при (хирургическом/эндоваскулярном) или консервативном лечении?

4. Когда пациенты считаются непригодными для консервативного лечения, а хирургическое и эндоваскулярное лечение считаются приемлемыми, имеют ли пациенты с НМА лучшие долгосрочные клинические результаты при хирургическом или эндоваскулярном лечении?

Дизайн исследования Это исследование разработано как прагматичный, всесторонний способ решения клинической дилеммы неразорвавшейся аневризмы, объединяющий большие простые клинические испытания всякий раз, когда пациенты признаны подходящими для более чем одного варианта лечения, или, в противном случае, реестр каждого варианта. Все пациенты с одним или несколькими UIA будут иметь право на участие либо в реестре, либо в одном из испытаний. Для участия в исследовании требуется неинвазивная (МРА или КТА) или катетерная ангиограмма, а также исходная КТ или МРТ головного мозга. Эти исследования должны продемонстрировать однозначное наличие мешотчатой ​​аневризмы, не разорвавшейся недавно (> 4 недель с момента последнего САК). Если они примут участие, все субъекты будут зарегистрированы и, если они соответствуют требованиям, включены в конкретное рандомизированное исследование с использованием приведенного ниже алгоритма, который включает в себя сочетание клинической оценки и рандомизированного распределения. Обычная рандомизация будет проводиться всегда и везде, где это возможно. План предварительной рандомизации с двойным согласием возможен везде, где метод принимается местным ЭСО.

Запланированный алгоритм ведения пациентов Алгоритмический процесс, сочетающий клиническую оценку и рандомизированное распределение, будет продолжаться путем постановки следующих вопросов лечащим врачам.

Q1: Рассматривается ли пациент для лечения? Возможные ответы: ДА или НЕТ.

Если клиницист выберет НЕТ, пациент будет включен в регистр наблюдения. Если ДА, то будет следующий вопрос:

Q2: Какой вариант лечения рассматривается для этого пациента? Клиницисты будут использовать клиническую оценку, чтобы выбрать один из трех вариантов: эндоваскулярный, хирургический, или они выберут, что любое лечение является разумным.

Затем следует самый главный вопрос:

Вопрос 3. Является ли консервативное лечение разумной альтернативой, учитывая отсутствие доказательств эффективности лечения? Возможные ответы: ДА или НЕТ. Если НЕТ, они будут включены в исследование CURES или в один из двух регистров лечения (хирургического или эндоваскулярного). Если ДА, они будут включены в соответствующее рандомизированное исследование (в соответствии с ответом на вопрос 2), в котором сравнивают эндоваскулярное и консервативное лечение (TEAM, или исследование эндоваскулярного лечения аневризмы), хирургическое и консервативное лечение (TSAM, или исследование хирургической аневризмы). лечение), или они будут включены в группу TOES (испытания обсервационного, эндоваскулярного или хирургического лечения) с возможностью второй рандомизации, сравнивающей хирургическое и эндоваскулярное лечение.

Гипотезы:

Первичная гипотеза для пациентов, разделенных по крайней мере на 2 варианта, один из которых — консервативное лечение, заключается в следующем: 10-летняя комбинированная неврологическая заболеваемость и смертность (mRS>2) будет снижена с 24% до 16% (бета 80%; альфа 0,048; размер выборки: 961 пациент (836 плюс 15% потерь из-за ФУ и перекрестных поражений) с активным лечением.

Исходы Первичным исходом является выживание без неврологической зависимости (mRS<3) через 10 лет.

Вторичные показатели результатов необходимы для мониторинга результатов пациентов в течение всего периода исследования.

Вторичными результатами будут: 1/ Частота САК во время наблюдения и связанная с этим заболеваемость и смертность; 2/ Заболеваемость и смертность, связанные с ЭВТ или хирургическим лечением МАУ в течение одного года; 3/ Общая смертность в возрасте 1, 5 и 10 лет; 4/ Общая заболеваемость (mRS>2) через 1, 5 и 10 лет; 5/ Продолжительность госпитализации; 6/ Выписка в другое место, кроме дома.

Это исследование практической помощи было разработано, чтобы потенциально включить всех пациентов с UIA. Критерии включения должны быть как можно более широкими, а исключений — как можно меньше.

Частота и продолжительность наблюдения Все исследования, предложенные в исследовании UIA Care Care, являются частью рутинной стандартной помощи при лечении неразорвавшихся внутричерепных аневризм.

Пациенты, проходящие лечение, будут осмотрены в клинике примерно через 6–12 недель после лечения в рамках планового последующего наблюдения. Пациенты будут наблюдаться с еще одним плановым визитом в клинику через год, а затем через 5 и 10 лет. Всем пролеченным пациентам будет проведена неинвазивная визуализация (КТА или МРА) через 12 ± 2 месяца после лечения для определения наличия рецидива крупной мешотчатой ​​аневризмы.

Количество пациентов. Чтобы оценить, снизится ли 10-летняя комбинированная неврологическая заболеваемость и смертность (mRS > 2) с 24% до 16% при активном лечении (бета 80%; альфа 0,048), потребуется как минимум 961 пациент (836 плюс 15% потери на FU и кроссоверы).

Запланированный статистический анализ Четыре стратифицированных экспериментальных группы (TSAM, TEAM II, TOES и CURES) и реестры будут проанализированы отдельно. Также будет проведен комбинированный исследовательский анализ для выявления различий в групповых характеристиках и результатах лечения между РКИ и регистрами, чтобы лучше понять объем и пределы результатов испытаний. Как и в случае любых хирургических испытаний, за ранними рисками может последовать более поздняя польза. Поэтому соотношение рисков будет неблагоприятным в годы набора, пока проводятся вмешательства. Первоначально DSMC гарантирует, что связанные с лечением осложнения и геморрагические явления находятся в пределах доверительных интервалов, совместимых с безопасным и содержательным исследованием. Чтобы описать, как и когда происходят геморрагические события, анализы будут включать методы таблицы жизни Каплана-Мейера для оценки 1-, 5- и 10-летней выживаемости, а также выживаемости без кровотечения среди всех тех, кому назначено немедленное лечение (включая несколько кто его не проходил) и всем тем, кому выделена отсрочка какого-либо вмешательства (в том числе и тем немногим, кто в итоге будет лечиться). Функции «выживания» будут сравниваться графически и с использованием статистики логарифмического ранга. Основные статистические тесты будут включать сравнения вероятностей смертности и заболеваемости-смертности 1/ от кровотечения, исключая периоперационные осложнения, 2/ от кровотечения или от осложнений лечения, или 3/ сравнения 1, 5 и 10-летнего вероятность комбинированной смертности/заболеваемости, связанной с болезнью/лечением, при отсутствии других причин смерти или инвалидности. Будет проведена описательная статистика по демографическим переменным и потенциальным факторам риска для сравнения групп на исходном уровне. Средние значения, стандартные отклонения и диапазон будут представлены для количественных переменных, таких как размер аневризм, и таблицы частот для категориальных переменных (таких как количество пациентов с САК в анамнезе или множественными аневризмами). Статистические данные будут разбиты по центрам и группам лечения. Сопоставимость групп будет оцениваться с помощью независимых дисперсионных анализов (количественные данные) или тестов Мантеля-Хентцеля и X2 (категориальные данные). Предполагая сопоставимость групп между центрами, первичный результат, заболевание или связанная с лечением комбинированная заболеваемость/смертность (как для популяций, получающих лечение, так и для популяций согласно протоколу) будут сравниваться между группами с помощью точного критерия Фишера для независимых пропорций при 1, 5 и 10 лет. Аналогичные анализы будут проводиться для смертности от болезней или лечения, комбинированной смертности и заболеваемости. Вторичные исходы и общая заболеваемость будут сравниваться между группами с помощью независимых t-тестов (количественные переменные) или статистики X2 (категориальные данные). Анализ неврологических данных при последующем наблюдении будет контролировать исходные данные с использованием многомерных моделей логистической регрессии, ANOVA или регрессии Кокса. Все тесты будут интерпретироваться с поправкой на множественность, чтобы иметь уровень достоверности 0,05 только через 10 лет. Наконец, логистическая регрессия будет использоваться для поиска исходных переменных, способных предсказать кровотечения или осложнения в обеих группах. Запланированный метод представляет собой пошаговое продвижение вперед по отношению правдоподобия с вероятностью 0,05 для ввода предиктора (входной PIN-код) и вероятностью 0,10 для исключения предиктора (исходящий PIN-код). Возможные предикторы включают размер аневризмы, расположение, возраст пациента, статус аневризмы и предыдущую историю SAH по сравнению только с неразорвавшейся аневризмой), а также другие исходные характеристики. Все анализы первичной конечной точки будут выполняться с учетом множества тестов и любых промежуточных анализов. Вторичные анализы будут выполняться с использованием альфа 5%.