Omfattende aneurismebehandlingsprøve (CAM)

Den beste behandlingen av pasienter med uavbrutte intrakranielle aneurismer er foreløpig usikker.

Den ærefulle tilnærmingen til behandling av UIA er med mikrokirurgisk klipping, Kirurgisk klipping er ansett for å være et trygt, holdbart middel for å behandle UIA. De siste årene har endovaskulær behandling (EVT) i økende grad erstattet kirurgisk klipping. Effekten av EVT i forebygging av SAH er fortsatt ukjent. EVT er kjent for å være potensielt mindre effektiv enn kirurgi på grunn av langvarige angiografiske tilbakefall. Verken kirurgi eller EVT har vist seg bedre enn konservativ behandling. Likevel brukes både endovaskulær og kirurgisk behandling hver dag hos et stort antall pasienter, uten bevis på at de gjør mer nytte enn skade, og uten bevis for at den ene er bedre enn den andre.

Det er foreløpig ingen vitenskapelig bevis for å støtte behandling av UIA, og det er ingen godt aksepterte retningslinjer. Den totale årlige rupturrisikoen for konservativt administrerte lesjoner forblir ~1–2 % over en oppfølging på 6–9 år, sannsynligvis en undervurdering. Det er foreløpig ingen rammeverk for all-inclusive omsorgsutprøving for UIA-pasienter. Det er heller ingen randomiserte studier som for øyeblikket sammenligner aktiv og konservativ ledelse for UIA.

Usikkerheten rundt forvaltningen av UIA har ikke utviklet seg de siste 30 årene. Å unngå iatrogeni og konsekvensene av overdiagnostisering er et stadig viktigere folkehelsemål. I omsorgsutprøvingens ånd tilbyr denne CAM-utprøvingen et omfattende rammeverk, slik at alle pasienter som blir konfrontert med det kliniske dilemmaet kan tilbys deltakelse.

Hovedmål

1. Å gi et rammeverk for omsorgsforskning for å håndtere alle pasienter med UIA.
2. For pasienter for hvilke konservativ behandling vurderes, er det svært lavt å validere tidligere observasjonsstudier som hevder rupturrisiko. Dette registeret kan brukes i fremtiden til å rekruttere pasienter i studier som vurderer den potensielle verdien av bildeoppfølgingsstudier eller studier som vurderer farmakologisk forebygging av rupturer (som ASA eller statiner).
3. For hver pasient som kurativ behandling vurderes, gi 50 % sjanse for å bli spart for en potensielt ubrukelig eller skadelig behandling.
4. For hver pasient som kirurgisk klipping vurderes, for å gi 50 % sjanse for å bli tilbudt et mindre invasivt alternativ.

Hovedspørsmål som skal besvares:

1. Kan en omsorgsutprøving hjelpe klinikere og pasienter med å håndtere UIA-dilemmaet?
2. Når konservativ behandling vurderes, er risikoen for brudd så lav som uvaliderte observasjonsstudier foreløpig antyder?

3. Har pasienter med UIA, vurdert for kurativ behandling, et bedre langsiktig klinisk resultat med aktiv behandling eller konservativ behandling? Mer spesifikt:

   3.1 Når aktiv endovaskulær behandling vurderes, har pasienter med UIA et bedre langsiktig klinisk resultat med endovaskulær eller konservativ behandling? 3.2 Når aktiv kirurgisk behandling vurderes, har pasienter med UIA et bedre langsiktig klinisk resultat med kirurgisk eller konservativ behandling? 3.3 Når aktiv behandling vurderes, og både kirurgisk og endovaskulær behandling vurderes som rimelig, har pasienter med UIA et bedre langsiktig klinisk resultat med (kirurgisk/endovaskulær) eller konservativ behandling?

4. Når pasienter anses som ikke kvalifisert for konservativ behandling, og kirurgisk og endovaskulær behandling begge anses som rimelige, har pasienter med UIA et bedre langsiktig klinisk resultat med kirurgisk eller endovaskulær behandling?

Studiedesign Denne studien er utformet som en pragmatisk, omfattende måte å adressere det kliniske dilemmaet med uavbrutt aneurisme, ved å kombinere store enkle kliniske behandlingsstudier når pasienter vurderes som kvalifisert for mer enn ett behandlingsalternativ, eller på annen måte et register over hvert alternativ. Alle pasienter med en eller flere UIAer vil være kvalifisert for deltakelse i enten et register eller en av studiene. Et ikke-invasivt (MRA eller CTA) eller kateterangiogram og en baseline CT-skanning eller MR av hjernen er nødvendig for å delta i studien. Disse studiene skal demonstrere den utvetydige tilstedeværelsen av en sackulær aneurisme, som ikke nylig har sprukket (> 4 uker siden siste SAH). Hvis de godtar, vil alle forsøkspersoner bli registrert, og når de er kvalifisert, inkludert i en spesifikk randomisert studie ved å bruke algoritmen nedenfor som inkluderer en kombinasjon av klinisk vurdering og randomisert tildeling. Konvensjonell randomisering vil bli utført når og hvor det er mulig. Et pre-randomiseringsdesign med dobbelt samtykke er mulig uansett hvor metoden er akseptert av den lokale IRB.

Planlagt algoritme for behandling av pasienter Den algoritmiske prosessen som kombinerer klinisk vurdering og randomisert tildeling vil fortsette ved å stille følgende spørsmål til behandlende lege.

Q1: Vurderes pasienten for behandling? Mulige svar: JA eller NEI.

Dersom klinikeren velger NEI, vil pasienten bli inkludert i observasjonsregisteret. Hvis JA, vil følgende spørsmål være:

Q2: Hvilket behandlingsalternativ vurderes for denne pasienten? Klinikere vil bruke klinisk skjønn for å velge ett av tre alternativer: endovaskulær, kirurgisk, eller de vil velge at enten behandling er rimelig.

Så kommer det viktigste spørsmålet:

Spørsmål 3: Er konservativ behandling et rimelig alternativ gitt mangelen på bevis for at behandlinger er fordelaktige? Potensielle svar er JA eller NEI. Hvis NEI, vil de bli inkludert i CURES-studien eller i de 2 behandlingsregistrene (kirurgisk eller endovaskulært). Hvis JA, vil de bli inkludert i den passende randomiserte studien (i henhold til svaret på spørsmål 2) som sammenligner endovaskulær med konservativ behandling (TEAM, eller studie på endovaskulær aneurismebehandling), kirurgisk til konservativ behandling (TSAM, eller Trial on Surgical Aneurysm Management), eller de vil bli inkludert i TOES-armen (Trial on Observational, Endovascular or Surgical management), med potensial for en ny randomisering, sammenlignet med kirurgisk behandling med endovaskulær behandling.

Hypoteser:

Den primære hypotesen for pasienter som er allokert til minst 2 alternativer, hvorav ett er konservativ behandling er: Den 10 års kombinerte nevrologiske morbiditeten og dødeligheten (mRS >2) vil reduseres fra 24 % til 16 % (beta 80 %; alfa 0,048; prøvestørrelse 961 pasienter (836 pluss 15 % tap til FU og cross-overs) med aktiv behandling.

Utfall Det primære utfallet er overlevelse uten nevrologisk avhengighet (mRS<3) ved 10 år.

Sekundære utfallsmål er nødvendig for å overvåke pasientutfall under varigheten av forsøket.

Sekundære utfall vil være: 1/ Forekomsten av SAH under oppfølging og relatert sykelighet og dødelighet; 2/ Morbiditeten og dødeligheten knyttet til EVT eller kirurgisk behandling av UIA ved ett år; 3/ Total dødelighet ved 1, 5 og 10 år; 4/ Total sykelighet (mRS>2) ved 1, 5 og 10 år; 5/ Lengde på sykehusinnleggelse; 6/ Utslipp til annet sted enn hjemme.

Denne pragmatiske omsorgsstudien er designet for å potensielt inkludere alle pasienter med UIA. Inklusjonskriteriene er så brede som mulig og eksklusjoner så få som mulig.

Frekvens og varighet av oppfølging Alle undersøkelsene som er foreslått i UIA-omsorgsutprøvingen utgjør en del av rutinemessig standardbehandling ved behandling av ubrutt intrakraniale aneurismer.

Pasienter som gjennomgår behandling vil bli sett i klinikken ca. 6-12 uker etter behandling som en del av rutinemessig oppfølging. Pasienter vil bli fulgt med et nytt rutinemessig klinikkbesøk etter ett år, og etter 5 og 10 år. Alle behandlede pasienter vil ha ikke-invasiv bildediagnostikk (CTA eller MRA) 12 ± 2 måneder etter behandling for å fastslå tilstedeværelsen av et større, sakkulært aneurismeresidiv.

Antall pasienter For å vurdere om den 10 års kombinerte nevrologiske morbiditeten og dødeligheten (mRS >2) vil reduseres fra 24 % til 16 % med aktiv behandling (beta 80 %; alfa 0,048) vil det kreve minst 961 pasienter (836 pluss 15 % tap til FU og cross-overs).

Planlagte statistiske analyser De 4 stratifiserte forsøksarmene (TSAM, TEAM II, TOES og CURES) og registrene vil bli analysert separat. Det vil også bli utført kombinerte eksplorative analyser som ser etter forskjeller i gruppekarakteristikker og i behandlingsresultater mellom RCT og registre, for å forsøke å bedre forstå omfanget og grensene for forsøksresultater. Som med alle utprøvinger av kirurgi, kan tidlig risiko følges av senere fordel. Derfor vil hazard ratio være ugunstig i løpet av rekrutteringsårene mens intervensjoner utføres. I utgangspunktet vil DSMC forsikre at behandlingsrelaterte komplikasjoner og blødningshendelser er innenfor konfidensintervaller som er kompatible med en sikker og meningsfull prøvelse. For å beskrive hvordan og når blødningshendelser oppstår, vil analyser inkludere Kaplan-Meyer livstabellmetoder for å vurdere 1-, 5- og 10-års overlevelse, og overlevelse uten blødning, blant alle de som tildeles øyeblikkelig behandling (inkludert de få som ikke gjennomgikk det) og alle de som ble tildelt utsettelse av enhver intervensjon (inkludert de få som til slutt vil bli behandlet). "Overlevelse"-funksjonene vil bli sammenlignet grafisk og ved hjelp av en log-rank statistikk. De viktigste statistiske testene vil involvere sammenligninger mellom sannsynlighetene for dødelighet og sykelighet-dødelighet 1/ fra blødning, unntatt perioperative komplikasjoner, 2/ fra blødning eller fra behandlingskomplikasjoner, eller 3/ sammenligninger av 1, 5 og 10 år. sannsynligheter for kombinert sykdom/behandlingsrelatert dødelighet/sykelighet, i fravær av andre dødsårsaker eller funksjonshemming. Deskriptiv statistikk vil bli gjort på demografiske variabler og potensielle risikofaktorer for å sammenligne gruppene ved baseline. Middeler, standardavvik og rekkevidde vil bli presentert for kvantitative variabler som størrelse på aneurismer og frekvenstabeller for kategoriske variabler (som antall pasienter med tidligere SAH-historie, eller multiple aneurismer). Statistikken vil bli brutt ned etter senter og etter behandlingsarm. Sammenliknbarheten av gruppene vil bli vurdert gjennom uavhengige ANOVAer (kvantitative data) eller Mantel-Haentzel og X2 tester (kategoriske data). Forutsatt sammenlignbarhet av grupper på tvers av sentre, vil det primære utfallet, sykdom eller behandlingsrelatert kombinert sykelighet/dødelighet (for både intent-to-treat og per-protokollpopulasjoner) sammenlignes mellom grupper gjennom en Fisher's Exact Test for uavhengige proporsjoner ved 1, 5 og 10 år. Lignende analyser vil bli gjort for sykdom eller behandlingsrelatert dødelighet kombinert mortalitet-morbiditet. Sekundære utfall og generell sykelighet vil bli sammenlignet mellom grupper gjennom uavhengige t-tester (kvantitative variabler) eller X2-statistikk (kategoriske data). Analysene av nevrologiske data ved oppfølging vil kontrollere for baseline data ved bruk av logistisk regresjon, ANOVA eller Cox regresjon multivariate modeller. Alle tester vil bli tolket med justering for multiplisitet for å ha et konfidensnivå på 0,05 bare etter 10 år. Til slutt vil en logistisk regresjon bli brukt for å finne baselinevariabler som er i stand til å forutsi blødninger eller komplikasjoner i begge grupper. Metoden som planlegges er en trinnvis fremover på et sannsynlighetsforhold med en sannsynlighet på 0,05 for å angi en prediktor (PIN inn) og en sannsynlighet på 0,10 for å ekskludere en prediktor (PIN ut). Mulige prediktorer inkluderer størrelsen på aneurismet, plassering, pasientens alder, status for aneurismet og tidligere historie med SAH versus kun ubrudd) samt andre baseline-karakteristikker. Alle analyser av det primære endepunktet vil bli utført under hensyntagen til mangfoldet av tester og eventuelle interimsanalyser. Sekundære analyser vil bli utført med en alfa på 5 %.