Umfassende Studie zum Management von Aneurysmen (CAM)

Die beste Behandlung von Patienten mit nicht rupturierten intrakraniellen Aneurysmen ist derzeit ungewiss.

Der altehrwürdige Ansatz zur Behandlung von UIAs ist das mikrochirurgische Clipping. Das chirurgische Clipping wird allgemein als sicheres, dauerhaftes Mittel zur Behandlung von UIAs angesehen. In den letzten Jahren hat die endovaskuläre Behandlung (EVT) zunehmend das chirurgische Clipping ersetzt. Die Wirksamkeit von EVT bei der Prävention von SAH ist noch nicht bekannt. Die EVT gilt als möglicherweise weniger effektiv als eine Operation aufgrund langfristiger angiographischer Rezidive. Weder eine Operation noch eine EVT haben sich gegenüber einer konservativen Behandlung als überlegen erwiesen. Dennoch werden sowohl die endovaskuläre als auch die chirurgische Behandlung täglich bei einer großen Anzahl von Patienten angewendet, ohne Beweise dafür, dass sie mehr nützen als schaden, und ohne Beweise dafür, dass die eine besser ist als die andere.

Derzeit gibt es keine wissenschaftlichen Beweise zur Unterstützung der Behandlung von UIAs und es gibt keine anerkannten Richtlinien. Das jährliche Gesamtrupturrisiko für konservativ behandelte Läsionen bleibt bei einer Nachbeobachtung von 6-9 Jahren bei ~1-2%, was wahrscheinlich eine Unterschätzung ist. Derzeit gibt es keinen Studienrahmen für eine All-Inclusive-Versorgung für UIA-Patienten. Es gibt auch keine randomisierten Studien, die derzeit aktives und konservatives Management von UIAs vergleichen.

Die Unsicherheit bezüglich des Managements von UIAs hat in den letzten 30 Jahren nicht zugenommen. Die Vermeidung von Iatrogenie und den Folgen einer Überdiagnose ist ein zunehmend wichtiges Ziel der öffentlichen Gesundheit. Ganz im Sinne von Care Trials bietet diese CAM-Studie einen umfassenden Rahmen, um allen Patienten, die mit dem klinischen Dilemma konfrontiert sind, eine Teilnahme anzubieten.

Hauptziele

1. Bereitstellung eines Versorgungsforschungsrahmens zur Behandlung aller Patienten mit UIAs.
2. Für Patienten, für die eine konservative Behandlung in Betracht gezogen wird, um frühere Beobachtungsstudien zu validieren, in denen behauptet wird, dass das Rupturrisiko sehr gering ist. Dieses Register könnte in Zukunft genutzt werden, um Patienten in Studien zu rekrutieren, die den potenziellen Wert von bildgebenden Nachsorgestudien oder Studien zur pharmakologischen Prävention von Rupturen (wie ASS oder Statine) bewerten.
3. Für jeden Patienten, für den eine kurative Behandlung in Betracht gezogen wird, eine 50-prozentige Chance zu bieten, dass ihm eine potenziell nutzlose oder schädliche Behandlung erspart bleibt.
4. Für jeden Patienten, für den ein chirurgisches Clipping in Erwägung gezogen wird, um eine 50-prozentige Chance zu bieten, dass ihm eine weniger invasive Alternative angeboten wird.

Zu klärende Hauptfragen:

1. Kann ein Versorgungsstudienkontext Ärzten und Patienten helfen, das UIA-Dilemma zu bewältigen?
2. Wenn eine konservative Behandlung in Betracht gezogen wird, ist das Risiko einer Ruptur so gering, wie es derzeit nicht validierte Beobachtungsstudien vermuten lassen?

3. Haben Patienten mit UIAs, die für kurative Behandlungen in Betracht gezogen werden, ein besseres langfristiges klinisches Ergebnis mit aktiver Behandlung oder konservativem Management? Genauer:

   3.1 Wenn eine aktive endovaskuläre Behandlung in Betracht gezogen wird, haben Patienten mit UIA ein besseres langfristiges klinisches Ergebnis mit endovaskulärer oder konservativer Behandlung? 3.2 Wenn eine aktive chirurgische Behandlung in Betracht gezogen wird, haben Patienten mit UIAs ein besseres langfristiges klinisches Ergebnis mit einer chirurgischen oder konservativen Behandlung? 3.3 Wenn eine aktive Behandlung in Betracht gezogen wird und sowohl eine chirurgische als auch eine endovaskuläre Behandlung als angemessen beurteilt werden, haben Patienten mit UIAs ein besseres langfristiges klinisches Ergebnis mit (chirurgischer/endovaskulärer) oder konservativer Behandlung?

4. Wenn Patienten für eine konservative Behandlung als ungeeignet erachtet werden und sowohl eine chirurgische als auch eine endovaskuläre Behandlung als angemessen beurteilt werden, haben Patienten mit UIA ein besseres langfristiges klinisches Ergebnis mit einer chirurgischen oder endovaskulären Behandlung?

Studiendesign Diese Studie ist als pragmatischer, umfassender Weg konzipiert, um das klinische Dilemma des nicht rupturierten Aneurysmas anzugehen, indem große, einfache klinische Behandlungsstudien kombiniert werden, wenn Patienten für mehr als eine Behandlungsoption geeignet sind, oder andernfalls ein Register für jede Option. Alle Patienten mit einem oder mehreren UIAs kommen für die Teilnahme an einem Register oder einer der Studien infrage. Für die Teilnahme an der Studie sind ein nicht-invasives (MRA oder CTA) oder Katheter-Angiogramm und ein Basis-CT-Scan oder MRT des Gehirns erforderlich. Diese Studien sollten das eindeutige Vorhandensein eines sackförmigen Aneurysmas zeigen, das nicht kürzlich rupturiert ist (> 4 Wochen seit der letzten SAB). Wenn sie zustimmen, werden alle Probanden registriert und bei Eignung in eine spezifische randomisierte Studie aufgenommen, wobei der unten stehende Algorithmus verwendet wird, der eine Kombination aus klinischer Beurteilung und randomisierter Zuweisung umfasst. Wann und wo immer möglich, wird eine konventionelle Randomisierung durchgeführt. Ein Design mit doppelter Einwilligung vor der Randomisierung ist möglich, wo immer die Methode vom lokalen IRB akzeptiert wird.

Geplanter Algorithmus für das Patientenmanagement Der algorithmische Prozess, der klinische Beurteilung und randomisierte Zuordnung kombiniert, wird fortgesetzt, indem den behandelnden Ärzten die folgenden Fragen gestellt werden.

F1: Wird der Patient für eine Behandlung in Betracht gezogen? Mögliche Antworten: JA oder NEIN.

Wenn der Kliniker NEIN auswählt, wird der Patient in das Beobachtungsregister aufgenommen. Wenn JA, lautet die folgende Frage:

F2: Welche Behandlungsoption wird für diesen Patienten in Betracht gezogen? Kliniker werden nach klinischem Urteilsvermögen eine von drei Optionen auswählen: endovaskulär, chirurgisch, oder sie entscheiden, dass eine der beiden Behandlungen angemessen ist.

Dann kommt die wichtigste Frage:

F3: Ist eine konservative Behandlung angesichts des Mangels an Beweisen für den Nutzen von Behandlungen eine vernünftige Alternative? Mögliche Antworten sind JA oder NEIN. Wenn NEIN, werden sie in die CURES-Studie oder in eines der beiden Behandlungsregister (chirurgisch oder endovaskulär) aufgenommen. Wenn JA, werden sie in die entsprechende randomisierte Studie (entsprechend der Antwort auf Frage 2) aufgenommen, die das endovaskuläre mit dem konservativen Management (TEAM oder Trial on Endovascular Aneurysm Management), das chirurgische mit dem konservativen Management (TSAM oder Trial on Surgical Aneurysm) vergleicht Management), oder sie werden in den TOES-Arm (Trial on Observational, Endovascular or Surgical Management) aufgenommen, mit dem Potenzial für eine zweite Randomisierung, bei der die chirurgische mit der endovaskulären Behandlung verglichen wird.

Hypothesen:

Die primäre Hypothese für Patienten, die mindestens 2 Optionen zugewiesen wurden, von denen eine konservative Behandlung ist, lautet: Die kombinierte neurologische Morbidität und Mortalität (mRS > 2) über 10 Jahre wird von 24 % auf 16 % reduziert (beta 80 %; alpha 0,048; Stichprobengröße 961 Patienten (836 plus 15 % Verluste durch FU und Cross-Overs) mit aktiver Behandlung.

Ergebnisse Das primäre Ergebnis ist das Überleben ohne neurologische Abhängigkeit (mRS < 3) nach 10 Jahren.

Sekundäre Ergebnismessungen sind erforderlich, um die Patientenergebnisse während der Dauer der Studie zu überwachen.

Sekundäre Ergebnisse sind: 1/ Die Inzidenz von SAH während der Nachsorge und die damit verbundene Morbidität und Mortalität; 2/ Die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit EVT oder chirurgischer Behandlung der UIA nach einem Jahr; 3/ Gesamtsterblichkeit nach 1, 5 und 10 Jahren; 4/ Gesamtmorbidität (mRS>2) nach 1, 5 und 10 Jahren; 5/ Dauer des Krankenhausaufenthalts; 6/ Entlassung an einen anderen Ort als zu Hause.

Diese pragmatische Pflegestudie wurde so konzipiert, dass sie potenziell alle Patienten mit UIAs einschließt. Einschlusskriterien sind so breit wie möglich und Ausschlüsse so wenig wie möglich.

Häufigkeit und Dauer der Nachsorge Alle in der UIA-Versorgungsstudie vorgeschlagenen Untersuchungen sind Teil der routinemäßigen Standardversorgung bei der Behandlung von nicht rupturierten intrakraniellen Aneurysmen.

Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, werden etwa 6-12 Wochen nach der Behandlung im Rahmen der routinemäßigen Nachsorge in der Klinik untersucht. Die Patienten werden nach einem Jahr sowie nach 5 und 10 Jahren mit einem weiteren routinemäßigen Klinikbesuch nachbeobachtet. Alle behandelten Patienten werden 12 ± 2 Monate nach der Behandlung einer nicht-invasiven Bildgebung (CTA oder MRA) unterzogen, um das Vorhandensein eines größeren sackförmigen Aneurysma-Rezidivs festzustellen.

Anzahl der Patienten Um zu beurteilen, ob die kombinierte neurologische Morbidität und Mortalität über 10 Jahre (mRS > 2) von 24 % auf 16 % mit aktiver Behandlung (beta 80 %; alpha 0,048) reduziert wird, sind mindestens 961 Patienten (836 plus 15 %) erforderlich. Verluste an FU und Überkreuzungen).

Geplante statistische Auswertungen Die 4 stratifizierten Studienarme (TSAM, TEAM II, TOES und CURES) und die Register werden separat ausgewertet. Es werden auch kombinierte explorative Analysen durchgeführt, die nach Unterschieden in den Gruppenmerkmalen und den Behandlungsergebnissen zwischen RCTs und Registern suchen und versuchen, den Umfang und die Grenzen der Studienergebnisse besser zu verstehen. Wie bei allen chirurgischen Studien können frühen Risiken spätere Vorteile folgen. Daher wird die Hazard Ratio während der Rekrutierungsjahre ungünstig sein, während Interventionen durchgeführt werden. Zunächst wird das DSMC sicherstellen, dass behandlungsbedingte Komplikationen und hämorrhagische Ereignisse innerhalb von Konfidenzintervallen liegen, die mit einer sicheren und aussagekräftigen Studie vereinbar sind. Um zu beschreiben, wie und wann hämorrhagische Ereignisse auftreten, umfassen die Analysen Kaplan-Meyer-Sterbetafelmethoden zur Bewertung des 1-, 5- und 10-Jahres-Überlebens und des Überlebens ohne Blutung unter allen denen, denen eine sofortige Behandlung zugewiesen wurde (einschließlich der wenigen die sich keiner Behandlung unterzogen haben) und all jenen, denen ein Eingriff zugewiesen wurde (einschließlich der wenigen, die letztendlich behandelt werden). Die „Überlebens“-Funktionen werden grafisch und anhand einer Log-Rank-Statistik verglichen. Die wichtigsten statistischen Tests beinhalten Vergleiche zwischen den Mortalitäts- und Morbiditätswahrscheinlichkeiten – Mortalität 1/ aufgrund von Blutungen, ausgenommen perioperative Komplikationen, 2/ aufgrund von Blutungen oder Behandlungskomplikationen, oder 3/ Vergleiche des 1., 5. und 10. Jahres Wahrscheinlichkeiten einer kombinierten krankheits-/behandlungsbedingten Mortalität/Morbidität, wenn keine anderen Todes- oder Invaliditätsursachen vorliegen. Es werden deskriptive Statistiken zu demografischen Variablen und potenziellen Risikofaktoren erstellt, um die Gruppen zu Studienbeginn zu vergleichen. Mittelwerte, Standardabweichungen und Spannweite werden für quantitative Variablen wie die Größe von Aneurysmen und Häufigkeitstabellen für kategoriale Variablen (wie die Anzahl der Patienten mit SAB in der Vorgeschichte oder multiple Aneurysmen) dargestellt. Die Statistiken werden nach Zentrum und Behandlungsarm aufgeschlüsselt. Die Vergleichbarkeit der Gruppen wird durch unabhängige ANOVAs (quantitative Daten) oder Mantel-Haentzel- und X2-Tests (kategorische Daten) bewertet. Unter der Annahme einer zentrumsübergreifenden Vergleichbarkeit der Gruppen wird das primäre Ergebnis, die krankheits- oder behandlungsbedingte kombinierte Morbidität/Mortalität (sowohl für Intent-to-treat- als auch Per-Protocol-Populationen) zwischen den Gruppen durch einen exakten Fisher-Test für unabhängige Anteile bei 1 verglichen. 5 und 10 Jahre. Ähnliche Analysen werden für die krankheits- oder behandlungsbedingte Mortalität kombinierte Mortalität-Morbidität durchgeführt. Sekundäre Ergebnisse und Gesamtmorbidität werden zwischen den Gruppen durch unabhängige t-Tests (quantitative Variablen) oder X2-Statistiken (kategorische Daten) verglichen. Die Analysen der neurologischen Daten bei der Nachsorge kontrollieren die Basisliniendaten unter Verwendung von multivariaten Modellen der logistischen Regression, ANOVA oder Cox-Regression. Alle Tests werden mit Multiplizitätsanpassung interpretiert, um nur nach 10 Jahren ein Konfidenzniveau von 0,05 zu haben. Schließlich wird eine logistische Regression verwendet, um Baseline-Variablen zu finden, die in der Lage sind, Blutungen oder Komplikationen in beiden Gruppen vorherzusagen. Das geplante Verfahren ist ein schrittweises Voranschreiten auf einem Wahrscheinlichkeitsverhältnis mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,05, um einen Prädiktor einzugeben (PIN in) und einer Wahrscheinlichkeit von 0,10, um einen Prädiktor auszuschließen (PIN out). Mögliche Prädiktoren umfassen die Größe des Aneurysmas, Lokalisation, Alter des Patienten, Status des Aneurysmas und Vorgeschichte von SAB im Vergleich zu nur nicht rupturiert) sowie andere Ausgangsmerkmale. Alle Analysen des primären Endpunkts werden unter Berücksichtigung der Vielzahl von Tests und etwaiger Zwischenanalysen durchgeführt. Sekundäranalysen werden mit einem Alpha von 5 % durchgeführt.