Estudo Abrangente de Manejo de Aneurisma (CAM)

Atualmente, o melhor manejo de pacientes com aneurismas intracranianos não rotos é incerto.

A abordagem consagrada pelo tempo para o tratamento de UIAs é com clipagem microcirúrgica. A clipagem cirúrgica é amplamente considerada um meio seguro e durável de tratar UIAs. Nos últimos anos, o tratamento endovascular (TEV) tem substituído cada vez mais a clipagem cirúrgica. A eficácia da EVT na prevenção da HAS permanece desconhecida. A EVT tem a reputação de ser potencialmente menos eficaz do que a cirurgia devido às recorrências angiográficas de longo prazo. Nem a cirurgia nem a EVT se mostraram superiores ao tratamento conservador. No entanto, tanto o tratamento endovascular quanto o cirúrgico são usados ​​todos os dias em um grande número de pacientes, sem evidências de que estão fazendo mais bem do que mal e sem evidência de que um seja melhor que o outro.

Atualmente, não há evidências científicas para apoiar o tratamento de UIAs e não há diretrizes bem aceitas. O risco global anual de ruptura para lesões tratadas de forma conservadora permanece ~ 1-2% ao longo de um acompanhamento de 6-9 anos, provavelmente uma subestimação. Atualmente, não há uma estrutura de teste de cuidados com tudo incluído para pacientes com UIA. Também não há estudos randomizados atualmente comparando o manejo ativo e conservador para UIAs.

A incerteza quanto à gestão das UIAs não avançou nos últimos 30 anos. Evitar a iatrogenia e as consequências do diagnóstico excessivo é uma meta de saúde pública cada vez mais importante. No espírito dos ensaios clínicos, este ensaio CAM oferece uma estrutura abrangente, para que todos os pacientes confrontados com o dilema clínico possam participar.

Principais objetivos

1. Fornecer uma estrutura de pesquisa de cuidados para gerenciar todos os pacientes com UIAs.
2. Para pacientes para os quais o tratamento conservador é contemplado, para validar estudos observacionais anteriores que afirmam que os riscos de ruptura são muito baixos. Este registro pode ser usado no futuro para recrutar pacientes em ensaios avaliando o valor potencial de estudos de acompanhamento de imagem ou ensaios avaliando a prevenção farmacológica de rupturas (como AAS ou estatinas).
3. Para cada paciente para o qual o tratamento curativo é contemplado, fornecer 50% de chance de ser poupado de um tratamento potencialmente inútil ou prejudicial.
4. Para cada paciente para o qual o clipping cirúrgico é contemplado, para fornecer uma chance de 50% de ser oferecida uma alternativa menos invasiva.

Principais questões a serem abordadas:

1. Um contexto de teste de cuidados pode ajudar médicos e pacientes a lidar com o dilema UIA?
2. Quando o tratamento conservador é contemplado, o risco de ruptura é tão baixo quanto estudos observacionais não validados atualmente sugerem?

3. Os pacientes com UIAs, considerados para tratamentos curativos, têm um melhor resultado clínico a longo prazo com tratamento ativo ou manejo conservador? Mais especificamente:

   3.1 Quando o tratamento endovascular ativo é contemplado, os pacientes com AIUs têm um melhor resultado clínico a longo prazo com tratamento endovascular ou conservador? 3.2 Quando o tratamento cirúrgico ativo é contemplado, os pacientes com AIU têm um melhor resultado clínico a longo prazo com tratamento cirúrgico ou conservador? 3.3 Quando o tratamento ativo é contemplado e o tratamento cirúrgico e endovascular são considerados razoáveis, os pacientes com AIUs têm um melhor resultado clínico a longo prazo com tratamento (cirúrgico/endovascular) ou conservador?

4. Quando os pacientes são considerados inelegíveis para o tratamento conservador, e o tratamento cirúrgico e endovascular são considerados razoáveis, os pacientes com AIUs têm um melhor resultado clínico a longo prazo com o tratamento cirúrgico ou endovascular?

Desenho do estudo Este estudo foi concebido como uma forma pragmática e abrangente de abordar o dilema clínico do aneurisma não roto, combinando grandes ensaios clínicos simples sempre que os pacientes forem considerados elegíveis para mais de uma opção de tratamento ou, caso contrário, um registro de cada opção. Todos os pacientes com um ou mais UIAs serão elegíveis para participação em um registro ou em um dos ensaios. Um angiograma não invasivo (MRA ou CTA) ou cateter e uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro são necessários para entrar no estudo. Esses estudos devem demonstrar a presença inequívoca de aneurisma sacular, não roto recentemente (> 4 semanas desde a última HSA). Se aceitarem, todos os indivíduos serão registrados e, quando elegíveis, incluídos em um estudo randomizado específico usando o algoritmo abaixo, que inclui uma combinação de julgamento clínico e alocação aleatória. A randomização convencional será realizada sempre que possível. Um projeto de pré-randomização com duplo consentimento é possível sempre que o método for aceito pelo IRB local.

Algoritmo planejado para o gerenciamento de pacientes O processo algorítmico que combina julgamento clínico e alocação aleatória continuará fazendo as seguintes perguntas aos médicos assistentes.

Q1: O paciente está sendo considerado para tratamento? Possíveis respostas: SIM ou NÃO.

Se o clínico selecionar NÃO, o paciente será incluído no registro observacional. Se SIM, a seguinte pergunta será:

Q2: Qual opção de tratamento está sendo considerada para este paciente? Os médicos usarão o julgamento clínico para selecionar uma das três opções: endovascular, cirúrgica ou selecionarão qualquer um dos tratamentos razoáveis.

Então vem a pergunta mais importante:

Q3: O tratamento conservador é uma alternativa razoável dada a falta de evidências de que os tratamentos são benéficos? As possíveis respostas são SIM ou NÃO. Se NÃO, serão incluídos no estudo CURES ou em um dos 2 registros de tratamento (cirúrgico ou endovascular). Se SIM, eles serão incluídos no estudo randomizado apropriado (de acordo com a resposta à pergunta 2) que compara o tratamento endovascular ao conservador (TEAM, ou julgamento sobre o manejo endovascular do aneurisma), cirúrgico ao conservador (TSAM, ou Trial on Surgical Aneurysm Management), ou serão incluídos no braço TOES (Trial on Observational, Endovascular or Surgical management), com potencial para uma segunda randomização, comparando o tratamento cirúrgico ao endovascular.

Hipóteses:

A hipótese primária para pacientes alocados para pelo menos 2 opções, uma das quais é o tratamento conservador é: A morbidade e mortalidade neurológica combinada de 10 anos (mRS >2) será reduzida de 24% para 16% (beta 80%; alfa 0,048; tamanho da amostra 961 pacientes (836 mais 15% de perdas para FU e cross-overs) com tratamento ativo.

Desfechos O ​​desfecho primário é a sobrevivência sem dependência neurológica (mRS <3) em 10 anos.

Medidas de resultados secundários são necessárias para monitorar os resultados dos pacientes durante a duração do estudo.

Os desfechos secundários serão: 1/ A incidência de HAS durante o seguimento e morbidade e mortalidade relacionadas; 2/ A morbimortalidade relacionada à TVP ou tratamento cirúrgico da UIA em um ano; 3/ Mortalidade global em 1, 5 e 10 anos; 4/ Morbidade global (mRS>2) em 1, 5 e 10 anos; 5/ Tempo de internação; 6/ Alta para local diferente de casa.

Este ensaio de cuidados pragmáticos foi projetado para incluir potencialmente todos os pacientes com UIAs. Os critérios de inclusão são tão amplos quanto possível e as exclusões tão poucas quanto possível.

Frequência e duração do acompanhamento Todas as investigações propostas no ensaio clínico UIA fazem parte do tratamento padrão de rotina no tratamento de aneurismas intracranianos não rotos.

Os pacientes submetidos ao tratamento serão vistos na clínica aproximadamente 6 a 12 semanas após o tratamento como parte do acompanhamento de rotina. Os pacientes serão acompanhados com outra visita clínica de rotina em um ano, e em 5 e 10 anos depois. Todos os pacientes tratados terão imagens não invasivas (CTA ou MRA) 12 ± 2 meses após o tratamento para determinar a presença de uma recorrência de aneurisma sacular importante.

Número de pacientes Para avaliar se a morbimortalidade neurológica combinada de 10 anos (mRS >2) será reduzida de 24% para 16% com tratamento ativo (beta 80%; alfa 0,048) serão necessários pelo menos 961 pacientes (836 mais 15% perdas para FU e cross-overs).

Análises estatísticas planejadas Os 4 braços de estudo estratificados (TSAM, TEAM II, TOES e CURES) e os registros serão analisados ​​separadamente. Análises exploratórias combinadas também serão realizadas, procurando diferenças nas características dos grupos e nos resultados do tratamento entre RCTs e registros, tentando entender melhor o escopo e os limites dos resultados dos estudos. Como em qualquer tentativa de cirurgia, os riscos iniciais podem ser seguidos por benefícios posteriores. Portanto, a taxa de risco será desfavorável durante os anos de recrutamento, enquanto as intervenções estão sendo realizadas. Inicialmente, o DSMC garantirá que as complicações relacionadas ao tratamento e eventos hemorrágicos estejam dentro de intervalos de confiança compatíveis com um estudo seguro e significativo. Para descrever como e quando ocorrem os eventos hemorrágicos, as análises incluirão métodos de tabela de vida de Kaplan-Meyer para avaliar a sobrevida de 1, 5 e 10 anos e a sobrevida sem hemorragia, entre todos aqueles alocados em tratamento imediato (incluindo os poucos que não o fizeram) e todos aqueles a quem foi atribuído o adiamento de qualquer intervenção (incluindo os poucos que eventualmente serão tratados). As funções de 'sobrevivência' serão comparadas graficamente e usando uma estatística log-rank. Os principais testes estatísticos envolverão comparações entre as probabilidades de mortalidade e morbidade-mortalidade 1/ por hemorragia, excluindo complicações perioperatórias, 2/ por hemorragia ou por complicações de tratamento, ou 3/ comparações de 1, 5 e 10 anos probabilidades de mortalidade/morbidade relacionadas à doença/tratamento combinadas, na ausência de outras causas de morte ou incapacidade. Estatísticas descritivas serão feitas em variáveis ​​demográficas e potenciais fatores de risco para comparar os grupos na linha de base. Médias, desvios padrão e amplitude serão apresentados para variáveis ​​quantitativas como tamanho de aneurismas e tabelas de frequência para variáveis ​​categóricas (como número de pacientes com história prévia de HSA ou múltiplos aneurismas). As estatísticas serão divididas por centro e por braço de tratamento. A comparabilidade dos grupos será avaliada por ANOVAs independentes (dados quantitativos) ou testes de Mantel-Haentzel e X2 (dados categóricos). Assumindo a comparabilidade dos grupos entre os centros, o desfecho primário, doença ou morbidade/mortalidade combinada relacionada ao tratamento (tanto para a intenção de tratar quanto para as populações por protocolo) será comparado entre os grupos por meio de um Teste Exato de Fisher para proporções independentes em 1, 5 e 10 anos. Análises semelhantes serão feitas para a combinação de mortalidade-morbidade relacionada à doença ou ao tratamento. Desfechos secundários e morbidade geral serão comparados entre os grupos por meio de testes t independentes (variáveis ​​quantitativas) ou estatísticas X2 (dados categóricos). As análises dos dados neurológicos no acompanhamento controlarão os dados basais usando regressão logística, ANOVA ou modelos multivariados de regressão de Cox. Todos os testes serão interpretados com ajuste para multiplicidade para ter o nível de confiança de 0,05 apenas em 10 anos. Finalmente, uma regressão logística será usada para encontrar variáveis ​​basais capazes de predizer hemorragias ou complicações em ambos os grupos. O método planejado é um passo a passo em uma razão de verossimilhança com uma probabilidade de 0,05 para inserir um preditor (PIN in) e uma probabilidade de 0,10 para excluir um preditor (PIN out). Possíveis preditores incluem o tamanho do aneurisma, localização, idade do paciente, estado do aneurisma e história prévia de HSA versus apenas não roto), bem como outras características basais. Todas as análises do endpoint primário serão realizadas levando em consideração a multiplicidade de testes e quaisquer análises intermediárias. As análises secundárias serão realizadas utilizando um alfa de 5%.