Tutkimus niraparibista yhdistettynä MGD013:een potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain ja jotka epäonnistuivat aikaisemmassa hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumuslomake.
2. ≥ 18 vuotta vanha.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1.
4. Koehenkilöt, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1 -kriteerin mukainen leesio (koskee vain koehenkilöitä annoksen laajennusosassa).
5. Koehenkilöt, joilla on riittävä elintoiminto.
6. Koehenkilöt, joiden elinajanodote on 12 viikkoa tai enemmän.

Kriteerit eri käyttöaiheisiin:

Annoksen korotusosa ja EXP-1 mahasyöpä (mukaan lukien ruokatorven liitossyöpä)

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu mahalaukun adenokarsinooma tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma;
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin epäonnistuneet vähintään kahdessa aikaisemmassa systeemisessä hoidossa paikallisesti edenneen tai metastaattisen mahalaukun adenokarsinooman tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooman vuoksi; hoidon epäonnistumisella tarkoitetaan taudin etenemistä tai sietämättömiä haittavaikutuksia hoidon aikana. Potilaat, jotka ovat edenneet ensilinjan kemoterapiassa platinalla ja fluoripyrimidiinillä edenneen taudin hoitoon ja jotka katsotaan kelpaamattomiksi/kelvomattomiksi jatkokemoterapiaan tai angiogeneesin vastaiseen hoitoon, voivat myös olla kelvollisia;

EXP-2 kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC)

1. Kohteet, joilla on metastaattinen tai ei-operoitava paikallisesti edennyt, histologisesti dokumentoitu TNBC, jolle on tunnusomaista ihmisen epidermaalisen kasvutekijän 2 (HER2), estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) ilmentymisen puuttuminen viimeisimmän analysoidun biopsian tai arkistoidun kudoksen perusteella;
2. Potilaat, joilla sairaus etenee tai uusiutuu ≥ 2 aikaisemman tavanomaisen kemoterapian jälkeen paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa sairausvaiheessa (jos sairaus on edennyt leikkaamattomaksi paikallisesti edenneeksi tai metastaattiseksi sairaudeksi 12 kuukauden kuluessa rajoitetun vaiheen sairauden adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiasta, se voidaan laskea yhdeksi edelliseksi riviksi);
3. Koehenkilöt, joilla on LAG-3:n ilmentyminen, joka täyttää kohtalaisen tai korkean ilmentymisen kriteerit (keskuslaboratorion vahvistama);
4. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa taksaanihoitoa taudin vaiheesta riippumatta (adjuvantti, neoadjuvantti tai pitkälle edennyt) hoidon aikana; tai henkilöt, jotka eivät ole oikeutettuja taksaanihoitoon vasta-aiheiden vuoksi;

EXP-3 sappiteiden karsinooma

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu, kirurgisesti leikkaamaton paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen sappitiesyöpä (BTC), mukaan lukien kolangiokarsinooma tai sappirakon syöpä;
2. Potilaat, joilla sairaus etenee tai uusiutuu vähintään yhden aikaisemman tavanomaisen kemoterapian jälkeen. Jos potilas sai ennen leikkausta neoadjuvanttikemoterapiaa tai adjuvanttikemoterapiaa R0-radikaaliresektion jälkeen ja sairaus eteni kemoterapian aikana tai 6 kuukauden sisällä kemoterapian lopettamisesta, se voidaan laskea ensilinjan hoidon epäonnistumiseksi;
3. Koehenkilöt, joiden LAG3-ilmentyminen täyttää kohtalaisen tai korkean ekspression kriteerit (keskuslaboratorion vahvistama);
4. Koehenkilöt, joilla ei ole tunnettuja IDH-1-mutaatioita tai FGFR2-fuusioita (jos tilaa ei tunneta, koehenkilö otetaan mukaan ilman aktiivista testausta).

EXP-4 kohdun limakalvon karsinooma

1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä;
2. Potilaat, joilla sairaus etenee tai uusiutuu ≥ 1 aikaisemman tavanomaisen kemoterapian jälkeen pitkälle edenneessä tai metastaattisessa vaiheessa;
3. Koehenkilöt, joilla on LAG-3:n ilmentyminen, joka täyttää kohtalaisen tai korkean ekspression kriteerit (keskuslaboratorion vahvistama);
4. Potilaat, joilla ei ole karsinosarkoomia, endometriumin leiomyosarkoomia tai muita korkealaatuisia sarkoomia tai kohdun limakalvon stroomasarkoomia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu yliherkkyys niraparibille tai lääkkeiden aktiivisille tai inaktiivisille aineosille, joiden kemiallinen rakenne on samanlainen kuin niraparibin.
2. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet PARP-estäjää (mukaan lukien niraparib-hoitoa); anti-LAG-3-hoito.
3. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet hoitoa muilla tutkimuslääkkeillä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai < 5 tutkimuslääkkeen eliminaation puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi); koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai joilla on leikkauksia, jotka eivät ole toipuneet.
4. Koehenkilöt, joilla oli ≥ asteen 3 anemia, neutropenia tai trombosytopenia aiemman kemoterapian vuoksi, joka kesti yli 4 viikkoa.

5. Koehenkilöt, joilla on ollut verensiirrosta riippuvainen anemia tai trombosytopenia, mukaan lukien:

   • veren (verihiutaleiden tai punasolujen) siirto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
   • Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet pesäkkeitä stimuloivaa tekijää (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) tai rekombinantti erytropoietiini) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
6. Hoitamattomat tai oireenmukaiset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet (esim. uudet tai pahenevat oireet tai elintoiminnot tai tarvitaan epävakaa hormoniannos). Huomautus: Kuvantamisskannausta ei tarvita aivoetastaasien puuttumisen vahvistamiseksi; Tutkimukseen voidaan ottaa selkäytimen kompressiopotilaita, jotka ovat aiemmin saaneet lopullista hoitoa ja joilla on kliinisesti vakaa sairaus vähintään > 28 päivää.
7. Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa > 20 %:lla luuytimen alueelta 3 viikon aikana ennen ilmoittautumista.
8. Potilaat, joilla on muita invasiivisia syöpiä (paitsi in situ hoidettu syöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä (Gleason-pisteet < 6) jne.) muita kuin mahasyöpä, kohdun limakalvosyöpä, sappitiesyöpä ja rintasyöpä 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumiseen.
9. Potilaat, joilla on aiemmin tai tällä hetkellä diagnosoitu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML).

10. Potilaat, joilla on vakavia tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    • Ruoansulatuskanavan verenvuoto 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai tällä hetkellä aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto;
    • Hallitsematon pahoinvointi ja oksentelu, kyvyttömyys niellä tutkittavia lääkkeitä tai mitkä tahansa maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen ja aineenvaihduntaan ja vaikuttaa niihin;
    • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, aktiivinen hepatiitti (esim. hepatiitti B (HBV-DNA > 500 IU/ml), hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (HCV-RNA) positiivinen);
    • Hallitsematon kammiorytmi, sydäninfarkti, joka tapahtui 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
    • Hallitsematon grand mal -kohtaus, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä tai muut mielenterveyden häiriöt, jotka vaikuttavat koehenkilöiden allekirjoittamaan tietoon perustuvat suostumuslomakkeet;
    • Immuunipuutos (paitsi pernan poisto).
11. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään autoimmuunisairautta, paitsi: vitiligo ja psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten kahden vuoden aikana); koehenkilöt, joilla on ollut Graven tauti ja joilla on nyt eutyroidi kliinisesti ja laboratoriokokeiden perusteella.
12. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

13. Jos potilailla, jotka ovat aiemmin käyttäneet immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjiä (kuten anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-vasta-aineita), esiintyy seuraavia immuunitarkistuspisteen estäjiin liittyviä haittavaikutuksia, he eivät sovellu sisällyttämiseen siitä huolimatta palautuksesta vai ei:

    • ≥ Asteen 3 silmiin liittyvät haittatapahtumat;
    • Epänormaali maksan toiminta täytti Hyn lain kriteerit;
    • ≥ asteen 3 neurotoksisuus;
    • ≥ asteen 3 koliitti;
    • ≥ Asteen 3 munuaistoksisuus.
14. Potilaat, joilla on ollut steroidihoitoa vaativa keuhkotulehdus tai nykyinen keuhkotulehdus.
15. Koehenkilöt, joilla on aiempi tai meneillään oleva sairaus, hoito tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi vaikuttaa tutkimustuloksiin ja vaikuttaa tutkimukseen osallistuviin koehenkilöihin, tai koehenkilöt, jotka eivät ole sopivia osallistumaan tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.