Um estudo de niraparibe combinado com MGD013 em pacientes com tumor sólido avançado ou metastático que falharam no tratamento anterior

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado por escrito assinado.
2. ≥ 18 anos.
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Indivíduos que têm pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o critério RECIST v1.1 (aplicável apenas para indivíduos na parte de expansão da dose).
5. Indivíduos com função orgânica adequada.
6. Indivíduos com expectativa de vida de 12 semanas ou mais.

Critérios de inclusão para diferentes indicações:

Parte de escalonamento de dose e câncer gástrico EXP-1 (incluindo câncer da junção gastroesofágica)

1. Indivíduos com adenocarcinoma gástrico confirmado histologicamente ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica;
2. Indivíduos que falharam anteriormente pelo menos 2 tratamentos sistêmicos anteriores para adenocarcinoma gástrico localmente avançado ou metastático ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica; falha terapêutica é definida como a ocorrência de progressão da doença ou eventos adversos intoleráveis ​​durante o tratamento. Indivíduos que progrediram na quimioterapia de primeira linha com platina e fluoropirimidina para doença avançada e que são considerados inaptos/inelegíveis para quimioterapia adicional ou terapia antiangiogênica também podem ser elegíveis;

Câncer de mama triplo negativo EXP-2 (TNBC)

1. Indivíduos com TNBC metastático ou inoperável localmente avançado, documentado histologicamente, caracterizado pela ausência de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), receptor de estrogênio (ER) e expressão de receptor de progesterona (PR) com base na biópsia analisada mais recentemente ou tecido arquivado;
2. Indivíduos com progressão da doença ou recidiva após ≥ 2 linhas anteriores de regimes de quimioterapia padrão no estágio de doença localmente avançada ou metastática (se a doença progredir para doença localmente avançada ou metastática irressecável dentro de 12 meses após quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para doença em estágio limitado, pode ser contado como 1 linha anterior);
3. Indivíduos com expressão de LAG-3 atendendo aos critérios de expressão moderada ou alta (confirmado pelo laboratório central);
4. Indivíduos que foram submetidos a terapia anterior com taxano, independentemente do estágio da doença (adjuvante, neoadjuvante ou avançado) no momento do tratamento; ou sujeitos que não são elegíveis para terapia com taxano devido a contra-indicações;

EXP-3 carcinoma do trato biliar

1. Indivíduos com carcinoma das vias biliares (BTC) confirmado histologicamente, cirurgicamente irressecável, localmente avançado, recorrente ou metastático, incluindo colangiocarcinoma ou carcinoma da vesícula biliar;
2. Indivíduos com progressão da doença ou recaída após ≥ 1 regime de quimioterapia padrão anterior. Se o paciente recebeu quimioterapia neoadjuvante pré-operatória ou quimioterapia adjuvante após ressecção radical R0, e a progressão da doença ocorreu durante a quimioterapia ou até 6 meses após a interrupção da quimioterapia, pode ser contado como falha do tratamento de primeira linha;
3. Indivíduos com expressão de LAG3 atendendo aos critérios de expressão moderada ou alta (confirmado pelo laboratório central);
4. Indivíduos sem mutações IDH-1 conhecidas ou fusões FGFR2 (se o status for desconhecido, o indivíduo será incluído sem a necessidade de testes ativos).

EXP-4 carcinoma endometrial

1. Indivíduos com carcinoma endometrial avançado ou metastático confirmado histologicamente;
2. Indivíduos com progressão da doença ou recidiva após ≥ 1 regime de quimioterapia padrão anterior no estágio avançado ou metastático;
3. Indivíduos com expressão de LAG-3 atendendo aos critérios de expressão moderada ou alta (confirmado pelo laboratório central);
4. Indivíduos sem carcinossarcomas, leiomiossarcomas endometriais ou outros sarcomas de alto grau ou sarcomas estromais endometriais.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida ao niraparibe ou ingredientes ativos ou inativos de medicamentos com estrutura química semelhante ao niraparibe.
2. Indivíduos que receberam anteriormente tratamento com inibidores de PARP (incluindo niraparibe); tratamento anti-LAG-3.
3. Indivíduos que receberam tratamento com outros medicamentos experimentais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo ou < 5 meias-vidas de eliminação do medicamento experimental (o que for mais longo); indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do estudo, ou com quaisquer efeitos colaterais cirúrgicos que não foram recuperados.
4. Indivíduos que apresentaram anemia ≥ Grau 3, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior, que durou mais de 4 semanas.

5. Indivíduos que apresentaram anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia, incluindo:

   • Transfusão de sangue (plaquetas ou glóbulos vermelhos) nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
   • Indivíduos que receberam anteriormente tratamento com fator estimulante de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) ou eritropoietina recombinante) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
6. Metástases cerebrais não tratadas ou sintomáticas ou metástases leptomeníngeas (por exemplo, sintomas ou sinais vitais novos ou agravados, ou dose instável de hormônios necessários). Nota: Não há necessidade de exame de imagem para confirmar a ausência de metástases cerebrais; indivíduos com compressão da medula espinhal que receberam terapia definitiva anteriormente e têm evidência de doença clinicamente estável por pelo menos > 28 dias podem ser inscritos.
7. Indivíduos que receberam radioterapia paliativa em > 20% da área da medula óssea dentro de 3 semanas antes da inscrição.
8. Indivíduos que têm outros cânceres invasivos (exceto câncer in situ tratado, câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado (escore de Gleason < 6), etc.) exceto câncer gástrico, carcinoma endometrial, carcinoma do trato biliar e câncer de mama nos 5 anos anteriores à inscrição.
9. Sujeitos que foram previamente ou estão atualmente diagnosticados com síndrome mielodisplásica (MDS) ou leucemia mielóide aguda (AML).

10. Indivíduos com doenças graves ou não controladas, incluindo, entre outros:

    • Hemorragia do trato digestivo dentro de 2 meses antes da inscrição ou hemorragia do trato digestivo atualmente ativa;
    • Náuseas e vômitos descontrolados, incapacidade de engolir os medicamentos em investigação ou quaisquer doenças gastrointestinais que possam interferir e influenciar a absorção e o metabolismo dos medicamentos;
    • Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite ativa (por exemplo, hepatite B (HBV-DNA > 500 UI/ml), ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (HCV-RNA) positivo);
    • arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio que ocorreu dentro de 3 meses antes da inscrição;
    • Convulsão de grande mal descontrolada, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou outros transtornos mentais que influenciam os indivíduos a assinar formulários de consentimento informado;
    • Imunodeficiência (exceto esplenectomia).
11. Indivíduos com história conhecida ou suspeita de doença autoimune, exceto: vitiligo e psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos dois anos); indivíduos com história de doença de Graves que agora são eutireoideos clinicamente e por testes laboratoriais.
12. Tratamento com corticosteroides sistêmicos (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

13. Se os pacientes que usaram anteriormente inibidores de checkpoint imunológico (como anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4) tiverem os seguintes eventos adversos relacionados a inibidores de checkpoint imunológico, eles não serão adequados para inclusão independentemente de recuperados ou não:

    • ≥ Eventos adversos relacionados com o olho de Grau 3;
    • A função hepática anormal atendeu aos critérios da Lei de Hy;
    • ≥ Neurotoxicidade de Grau 3;
    • ≥ colite de grau 3;
    • ≥ Toxicidade renal de Grau 3.
14. Indivíduos com histórico de pneumonite que requer tratamento com esteroides ou pneumonite atual.
15. Indivíduos com doença anterior ou atual, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa interferir nos resultados do estudo e afetar os indivíduos que participam do estudo, ou indivíduos não adequados para participação no estudo a critério do investigador.