Un estudio de niraparib combinado con MGD013 en pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico que no respondieron al tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado.
2. ≥ 18 años.
3. Puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Sujetos que tienen al menos una lesión medible según el criterio RECIST v1.1 (solo aplicable para sujetos en la parte de expansión de dosis).
5. Sujetos con función orgánica adecuada.
6. Sujetos con esperanza de vida de 12 semanas o más.

Criterios de inclusión para diferentes indicaciones:

Parte de aumento de dosis y cáncer gástrico EXP-1 (incluido el cáncer de la unión gastroesofágica)

1. Sujetos con adenocarcinoma gástrico confirmado histológicamente o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica;
2. Sujetos que hayan fracasado previamente en al menos 2 tratamientos sistémicos previos para adenocarcinoma gástrico metastásico o localmente avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica; El fracaso del tratamiento se define como la aparición de progresión de la enfermedad o eventos adversos intolerables durante el tratamiento. Los sujetos que hayan progresado con la quimioterapia de primera línea con platino y fluoropirimidina para la enfermedad avanzada, y que se consideren no aptos/no aptos para recibir más quimioterapia o terapia antiangiogénica también pueden ser aptos;

EXP-2 cáncer de mama triple negativo (TNBC)

1. Sujetos con TNBC localmente avanzado, metastásico o inoperable, documentado histológicamente, caracterizado por la ausencia del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), la expresión del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) según la biopsia analizada más recientemente o el tejido archivado;
2. Sujetos con progresión de la enfermedad o recaída después de ≥ 2 líneas previas de regímenes de quimioterapia estándar en la etapa de enfermedad metastásica o localmente avanzada (si la enfermedad progresa a enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable dentro de los 12 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para la enfermedad en etapa limitada, se puede contar como 1 línea anterior);
3. Sujetos con expresión de LAG-3 que cumplan los criterios de expresión moderada o alta (confirmado por el laboratorio central);
4. Sujetos que hayan recibido tratamiento previo con taxanos independientemente del estadio de la enfermedad (adyuvante, neoadyuvante o avanzado) en el momento del tratamiento; o sujetos que no son elegibles para la terapia con taxanos debido a contraindicaciones;

Carcinoma de vías biliares EXP-3

1. Sujetos con carcinoma de vías biliares (BTC) metastásico, recurrente o localmente avanzado quirúrgicamente irresecable confirmado histológicamente, incluido colangiocarcinoma o carcinoma de vesícula biliar;
2. Sujetos con progresión de la enfermedad o recaída después de ≥ 1 régimen de quimioterapia estándar previo. Si el paciente recibió quimioterapia neoadyuvante preoperatoria o quimioterapia adyuvante después de una resección radical R0, y la progresión de la enfermedad ocurrió durante la quimioterapia o dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción de la quimioterapia, se puede contar como fracaso del tratamiento de primera línea;
3. Sujetos con expresión de LAG3 que cumplen los criterios de expresión moderada o alta (confirmado por el laboratorio central);
4. Sujetos sin mutaciones conocidas de IDH-1 o fusiones de FGFR2 (si se desconoce el estado, el sujeto se incluirá sin necesidad de pruebas activas).

Carcinoma endometrial EXP-4

1. Sujetas con carcinoma endometrial avanzado o metastásico confirmado histológicamente;
2. Sujetos con progresión de la enfermedad o recaída después de ≥ 1 régimen de quimioterapia estándar previo en etapa avanzada o metastásica;
3. Sujetos con expresión de LAG-3 que cumplen los criterios de expresión moderada o alta (confirmado por el laboratorio central);
4. Sujetos sin carcinosarcomas, leiomiosarcomas endometriales u otros sarcomas de alto grado o sarcomas del estroma endometrial.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a niraparib o ingredientes activos o inactivos de fármacos con estructura química similar a niraparib.
2. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento con inhibidores de PARP (incluido niraparib); tratamiento anti-LAG-3.
3. Sujetos que han recibido tratamiento con otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o < 5 vidas medias de eliminación del fármaco en investigación (lo que sea más largo); sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, o con cualquier efecto secundario quirúrgico que no se haya recuperado.
4. Sujetos que experimentaron anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado ≥ 3 debido a quimioterapia previa, que duró más de 4 semanas.

5. Sujetos que experimentaron anemia dependiente de transfusiones o trombocitopenia, incluidos:

   • Transfusión de sangre (plaquetas o glóbulos rojos) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
   • Sujetos que recibieron tratamiento con factor estimulante de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o eritropoyetina recombinante) en las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
6. Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas o metástasis leptomeníngeas (p. ej., síntomas o signos vitales nuevos o que empeoran, o se requiere una dosis inestable de hormonas). Nota: No es necesario realizar una exploración por imágenes para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales; Se pueden inscribir sujetos con compresión de la médula espinal que hayan recibido previamente una terapia definitiva y tengan evidencia de enfermedad clínicamente estable durante al menos > 28 días.
7. Sujetos que hayan recibido radioterapia paliativa en > 20 % del área de la médula ósea en las 3 semanas anteriores a la inscripción.
8. Sujetos que tienen otros cánceres invasivos (excepto cáncer in situ tratado, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado (puntuación de Gleason < 6), etc.) que no sean cáncer gástrico, carcinoma endometrial, carcinoma del tracto biliar y cáncer de mama en los 5 años anteriores a la inscripción.
9. Sujetos a los que se les haya diagnosticado previamente o se les haya diagnosticado actualmente síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).

10. Sujetos que tienen enfermedades graves o no controladas, incluidas, entre otras, las siguientes:

    • Hemorragia del tracto digestivo en los 2 meses anteriores a la inscripción o hemorragia del tracto digestivo actualmente activa;
    • Náuseas y vómitos no controlados, incapacidad para tragar los medicamentos en investigación o cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda intervenir e influir en la absorción y el metabolismo de los medicamentos;
    • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis activa (p. ej., hepatitis B (ADN-VHB > 500 UI/ml), ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) positivo);
    • Arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio que ocurrió dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
    • Convulsiones de gran mal no controladas, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior u otros trastornos mentales que influyan en los sujetos para que firmen formularios de consentimiento informado;
    • Inmunodeficiencia (excepto esplenectomía).
11. Sujetos con antecedentes conocidos o sospechados de enfermedad autoinmune, excepto: vitíligo y psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos dos años); sujetos con antecedentes de enfermedad de Grave que ahora son eutiroideos clínicamente y por pruebas de laboratorio.
12. Tratamiento con corticosteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

13. Si los pacientes que han usado previamente inhibidores del punto de control inmunitario (como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) tienen los siguientes eventos adversos relacionados con los inhibidores del punto de control inmunitario, no serán aptos para su inclusión independientemente de recuperado o no:

    • eventos adversos relacionados con los ojos de grado ≥ 3;
    • La función hepática anormal cumplió con los criterios de la Ley de Hy;
    • neurotoxicidad de grado ≥ 3;
    • colitis de grado ≥ 3;
    • Toxicidad renal ≥ Grado 3.
14. Sujetos con antecedentes de neumonitis que requieran tratamiento con esteroides o neumonitis actual.
15. Sujetos con enfermedad, tratamiento o anormalidad de laboratorio anterior o actual que pueda interferir con los resultados del estudio y afectar a los sujetos que participan en el estudio, o sujetos que no son aptos para participar en el estudio a discreción del investigador.