Исследование нирапариба в сочетании с MGD013 у пациентов с распространенной или метастатической солидной опухолью, у которых предыдущее лечение было неэффективным

Критерии включения:

1. Подписанная письменная форма информированного согласия.
2. ≥ 18 лет.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка состояния эффективности 0 или 1.
4. Субъекты, у которых есть хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с критерием RECIST v1.1 (применимо только к субъектам в части увеличения дозы).
5. Субъекты с адекватной функцией органов.
6. Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель и более.

Критерии включения для различных показаний:

Часть повышения дозы и рак желудка EXP-1 (включая рак желудочно-пищеводного перехода)

1. Субъекты с гистологически подтвержденной аденокарциномой желудка или аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения;
2. Субъекты, которые ранее не прошли по крайней мере 2 предыдущих системных лечения местно-распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или аденокарциномы желудочно-пищеводного соединения; Неэффективность лечения определяется как возникновение прогрессирования заболевания или непереносимых нежелательных явлений во время лечения. Субъекты, у которых наблюдается прогрессирование химиотерапии первой линии с платиной и фторпиримидином при распространенном заболевании и которые считаются непригодными/неподходящими для дальнейшей химиотерапии или антиангиогенной терапии, также могут иметь право на участие;

EXP-2 тройной негативный рак молочной железы (TNBC)

1. Субъекты с метастатическим или неоперабельным местнораспространенным, гистологически подтвержденным ТНРМЖ, характеризующимся отсутствием экспрессии человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) на основании последней проанализированной биопсии или архивной ткани;
2. Субъекты с прогрессированием или рецидивом заболевания после ≥ 2 предшествующих линий стандартных схем химиотерапии на стадии местно-распространенного или метастатического заболевания (если заболевание прогрессирует до нерезектабельного местно-распространенного или метастатического заболевания в течение 12 месяцев после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии при ограниченной стадии заболевания, это можно считать как 1 предыдущую строку);
3. Субъекты с экспрессией LAG-3, соответствующие критериям умеренной или высокой экспрессии (подтверждено центральной лабораторией);
4. Субъекты, которые прошли предшествующую терапию таксанами, независимо от стадии заболевания (адъювантная, неоадъювантная или продвинутая) во время лечения; или субъекты, которые не подходят для терапии таксанами из-за противопоказаний;

Карцинома желчевыводящих путей EXP-3

1. Субъекты с гистологически подтвержденной, хирургически неоперабельной местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической карциномой желчевыводящих путей (BTC), включая холангиокарциному или карциному желчного пузыря;
2. Субъекты с прогрессированием заболевания или рецидивом после ≥ 1 предшествующего стандартного режима химиотерапии. Если пациент получил предоперационную неоадъювантную химиотерапию или адъювантную химиотерапию после радикальной резекции R0, и прогрессирование заболевания произошло во время химиотерапии или в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии, это может быть расценено как неэффективность лечения первой линии;
3. Субъекты с экспрессией LAG3, соответствующие критериям умеренной или высокой экспрессии (подтверждено центральной лабораторией);
4. Субъекты без известных мутаций IDH-1 или слияний FGFR2 (если статус неизвестен, субъект будет включен без необходимости активного тестирования).

Рак эндометрия EXP-4

1. Субъекты с гистологически подтвержденным прогрессирующим или метастатическим раком эндометрия;
2. Субъекты с прогрессированием заболевания или рецидивом после ≥ 1 предшествующего стандартного режима химиотерапии на запущенной или метастатической стадии;
3. Субъекты с экспрессией LAG-3, соответствующие критериям умеренной или высокой экспрессии (подтверждено центральной лабораторией);
4. Субъекты без карциносарком, лейомиосарком эндометрия или других сарком высокой степени злокачественности или стромальных сарком эндометрия.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к нирапарибу или активным или неактивным ингредиентам препаратов с химической структурой, аналогичной нирапарибу.
2. Субъекты, которые ранее получали лечение ингибиторами PARP (включая нирапариб); лечение анти-LAG-3.
3. Субъекты, которые получали лечение другими исследуемыми препаратами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или менее 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше); субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследования, или с любыми хирургическими побочными эффектами, которые не были устранены.
4. Субъекты, которые испытали анемию ≥ 3 степени, нейтропению или тромбоцитопению из-за предшествующей химиотерапии, которая длилась более 4 недель.

5. Субъекты, перенесшие трансфузионно-зависимую анемию или тромбоцитопению, в том числе:

   • переливание крови (тромбоцитарной или эритроцитарной) в течение 2 недель до первой дозы;
   • Субъекты, которые ранее получали лечение колониестимулирующим фактором (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) или рекомбинантным эритропоэтином) в течение 2 недель до первой дозы.
6. Нелеченые или симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы (например, новые или ухудшающиеся симптомы или основные показатели жизнедеятельности, или требуется нестабильная доза гормонов). Примечание. Нет необходимости в томографическом сканировании для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг; могут быть включены субъекты со сдавлением спинного мозга, которые ранее получали радикальную терапию и имеют признаки клинически стабильного заболевания по крайней мере > 28 дней.
7. Субъекты, получившие паллиативную лучевую терапию на > 20% площади костного мозга в течение 3 недель до включения в исследование.
8. Субъекты, у которых есть другие инвазивные виды рака (за исключением рака, пролеченного in situ, немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы (оценка по Глисону < 6) и т. д.), кроме рака желудка, рака эндометрия, рака желчных путей и рака молочной железы в течение 5 лет до к зачислению.
9. Субъекты, у которых ранее или в настоящее время диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

10. Субъекты с тяжелыми или неконтролируемыми заболеваниями, включая, помимо прочего:

    • Кровотечение из желудочно-кишечного тракта в течение 2 месяцев до включения в исследование или кровотечение из желудочно-кишечного тракта в настоящее время;
    • Неконтролируемая тошнота и рвота, неспособность проглотить исследуемые препараты или любые желудочно-кишечные заболевания, которые могут влиять на всасывание и метаболизм лекарств;
    • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит (например, гепатит В (ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл), положительный результат на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС));
    • Неконтролируемая желудочковая аритмия, инфаркт миокарда, произошедший в течение 3 месяцев до включения в исследование;
    • Неконтролируемый большой эпилептический припадок, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или другие психические расстройства, заставляющие субъектов подписывать формы информированного согласия;
    • Иммунодефицит (кроме спленэктомии).
11. Субъекты с известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием в анамнезе, за исключением: витилиго и псориаза, не требующих системного лечения (в последние два года); субъекты с болезнью Грейвса в анамнезе, которые в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии клинически и лабораторно.
12. Лечение системными кортикостероидами (≥ 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

13. Если у пациентов, которые ранее использовали ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4), возникают следующие побочные эффекты, связанные с ингибиторами иммунных контрольных точек, они не подходят для включения независимо от восстановлено или нет:

    • ≥ Нежелательные явления со стороны глаз 3 степени;
    • Нарушение функции печени соответствовало критериям закона Хи;
    • ≥ Нейротоксичность 3 степени;
    • ≥ колит 3 степени;
    • ≥ Нефротоксичность 3 степени.
14. Субъекты с пневмонитом в анамнезе, нуждающимся в лечении стероидами, или текущим пневмонитом.
15. Субъекты с предыдущим или текущим заболеванием, лечением или лабораторными отклонениями, которые могут повлиять на результаты исследования и повлиять на субъектов, участвующих в исследовании, или субъекты, не подходящие для участия в исследовании по усмотрению исследователя.