Eine Studie zu Niraparib in Kombination mit MGD013 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem solidem Tumor, bei denen eine vorherige Behandlung fehlgeschlagen ist

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. ≥ 18 Jahre alt.
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Probanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterium (gilt nur für Probanden im Dosiserweiterungsteil).
5. Probanden mit ausreichender Organfunktion.
6. Probanden mit einer Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr.

Einschlusskriterien für verschiedene Indikationen:

Dosiseskalationsteil und EXP-1-Magenkrebs (einschließlich Krebs des gastroösophagealen Überganges)

1. Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges;
2. Probanden, bei denen zuvor mindestens 2 vorherige systemische Behandlungen für ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges fehlgeschlagen sind; Therapieversagen ist definiert als das Auftreten von Krankheitsprogression oder nicht tolerierbaren unerwünschten Ereignissen während der Behandlung. Patienten, die unter einer Erstlinien-Chemotherapie mit Platin und Fluoropyrimidin für eine fortgeschrittene Erkrankung Fortschritte gemacht haben und die für eine weitere Chemotherapie oder Anti-Angiogenese-Therapie als ungeeignet/ungeeignet erachtet werden, können ebenfalls geeignet sein;

EXP-2 dreifach negativer Brustkrebs (TNBC)

1. Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal fortgeschrittenem, histologisch dokumentiertem TNBC, gekennzeichnet durch Fehlen der Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2), des Östrogenrezeptors (ER) und des Progesteronrezeptors (PR), basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie oder archiviertem Gewebe;
2. Patienten mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach ≥ 2 vorangegangenen Standard-Chemotherapien im Stadium der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheit (wenn die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie bei Krankheit im begrenzten Stadium zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheit fortschreitet, kann als 1 vorherige Zeile gezählt werden);
3. Probanden mit LAG-3-Expression, die die Kriterien einer mäßigen oder hohen Expression erfüllen (bestätigt durch das Zentrallabor);
4. Probanden, die sich zum Zeitpunkt der Behandlung einer vorherigen Taxantherapie unterzogen haben, unabhängig vom Krankheitsstadium (adjuvant, neoadjuvant oder fortgeschritten); oder Personen, die aufgrund von Kontraindikationen nicht für eine Taxantherapie in Frage kommen;

EXP-3 Gallengangskarzinom

1. Patienten mit histologisch bestätigtem, chirurgisch inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Gallengangskarzinom (BTC), einschließlich Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkarzinom;
2. Patienten mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach ≥ 1 vorangegangener Standard-Chemotherapie. Wenn der Patient eine präoperative neoadjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante Chemotherapie nach einer radikalen R0-Resektion erhielt und die Krankheitsprogression während der Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Chemotherapie auftrat, kann dies als Therapieversagen der ersten Wahl gewertet werden;
3. Probanden mit LAG3-Expression, die die Kriterien für mäßige oder hohe Expression erfüllen (bestätigt durch das Zentrallabor);
4. Subjekte ohne bekannte IDH-1-Mutationen oder FGFR2-Fusionen (wenn der Status unbekannt ist, wird das Subjekt eingeschlossen, ohne dass aktive Tests erforderlich sind).

EXP-4 Endometriumkarzinom

1. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem Endometriumkarzinom;
2. Patienten mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach ≥ 1 vorangegangener Standard-Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium;
3. Probanden mit LAG-3-Expression, die die Kriterien für mäßige oder hohe Expression erfüllen (bestätigt durch das Zentrallabor);
4. Probanden ohne Karzinosarkome, endometriale Leiomyosarkome oder andere hochgradige Sarkome oder endometriale Stromasarkome.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Niraparib oder aktive oder inaktive Bestandteile von Arzneimitteln mit ähnlicher chemischer Struktur wie Niraparib.
2. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren (einschließlich Niraparib) erhalten haben; Anti-LAG-3-Behandlung.
3. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder < 5 Eliminationshalbwertszeiten des Prüfmedikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine Behandlung mit anderen Prüfpräparaten erhalten haben; Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen haben oder bei denen chirurgische Nebenwirkungen nicht behoben wurden.
4. Patienten, die aufgrund einer früheren Chemotherapie, die länger als 4 Wochen dauerte, eine Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥ Grad 3 erlitten haben.

5. Patienten, bei denen eine transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie aufgetreten ist, einschließlich:

   • Bluttransfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
   • Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Kolonie-stimulierendem Faktor (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten haben.
6. Unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen (z. B. neue oder sich verschlechternde Symptome oder Vitalfunktionen oder instabile Hormondosis erforderlich). Hinweis: Der bildgebende Scan ist nicht erforderlich, um das Fehlen von Hirnmetastasen zu bestätigen; Patienten mit Rückenmarkskompression, die zuvor eine definitive Therapie erhalten haben und einen Nachweis für eine klinisch stabile Erkrankung von mindestens > 28 Tagen haben, können aufgenommen werden.
7. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor der Aufnahme eine palliative Strahlentherapie auf > 20 % der Knochenmarksfläche erhalten haben.
8. Probanden mit anderen invasiven Krebsarten (außer behandeltem In-situ-Krebs, Nicht-Melanom-Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs (Gleason-Score < 6) usw.) außer Magenkrebs, Endometriumkarzinom, Gallengangskarzinom und Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor zur Immatrikulation.
9. Patienten, bei denen zuvor oder derzeit ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder akute myeloische Leukämie (AML) diagnostiziert wurde.

10. Patienten mit schweren oder unkontrollierten Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Blutung im Verdauungstrakt innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung oder derzeit aktive Blutung im Verdauungstrakt;
    • Unkontrollierte Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, die Prüfpräparate zu schlucken, oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption und den Metabolismus beeinträchtigen und beeinflussen können;
    • Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis (z. B. Hepatitis B (HBV-DNA > 500 IE/ml), Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) positiv);
    • Unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, Myokardinfarkt, der innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung aufgetreten ist;
    • Unkontrollierter Grand-mal-Anfall, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychische Störungen, die die Probanden dazu veranlassen, Einverständniserklärungen zu unterschreiben;
    • Immunschwäche (außer Splenektomie).
11. Patienten mit bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, außer: Vitiligo und Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern (in den letzten zwei Jahren); Patienten mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte, die jetzt klinisch und durch Labortests euthyreot sind.
12. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

13. Wenn Patienten, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper) angewendet haben, die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben, sind sie unabhängig davon nicht für die Aufnahme geeignet von genesen oder nicht:

    • Augenbezogene unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3;
    • Abnormale Leberfunktion erfüllte die Kriterien des Gesetzes von Hy;
    • Neurotoxizität ≥ Grad 3;
    • Kolitis ≥ Grad 3;
    • Nierentoxizität ≥ Grad 3.
14. Patienten mit Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigen, oder aktuelle Pneumonitis.
15. Probanden mit früheren oder aktuellen Krankheiten, Behandlungen oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse beeinträchtigen und die an der Studie teilnehmenden Probanden beeinträchtigen können, oder Probanden, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet sind.