En studie av Niraparib kombinert med MGD013 hos pasienter med avansert eller metastatisk solid svulst som mislyktes i tidligere behandling

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykkeskjema.
2. ≥ 18 år gammel.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.
4. Forsøkspersoner som har minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-kriteriet (kun aktuelt for forsøkspersoner ved doseutvidelsesdelen).
5. Personer med tilstrekkelig organfunksjon.
6. Personer med forventet levetid på 12 uker eller mer.

Inkluderingskriterier for ulike indikasjoner:

Doseeskaleringsdel og EXP-1 magekreft (inkludert gastroøsofageal junction cancer)

1. Personer med histologisk bekreftet gastrisk adenokarsinom eller gastroøsofagealt adenokarsinom;
2. Personer som tidligere har mislyktes i minst 2 tidligere systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk gastrisk adenokarsinom eller gastroøsofagealt adenokarsinom; behandlingssvikt er definert som forekomst av sykdomsprogresjon eller utålelige bivirkninger under behandling. Personer som har kommet videre med førstelinjekjemoterapi med platina og fluoropyrimidin for avansert sykdom, og som anses uegnet/ikke kvalifisert for ytterligere kjemoterapi eller anti-angiogeneseterapi, kan også være kvalifisert;

EXP-2 trippel negativ brystkreft (TNBC)

1. Personer med metastatisk eller inoperabel lokalt avansert, histologisk dokumentert TNBC karakterisert ved fravær av human epidermal vekstfaktor 2 (HER2), østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) uttrykk basert på sist analysert biopsi eller arkivert vev;
2. Pasienter med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter ≥ 2 tidligere linjer med standard kjemoterapiregimer i lokalt avansert eller metastatisk sykdomsstadium (hvis sykdommen utvikles til uoperabel lokalt avansert eller metastatisk sykdom innen 12 måneder etter adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi for begrenset sykdomsstadium, det kan telles som 1 tidligere linje);
3. Personer med LAG-3-ekspresjon som oppfyller kriteriene for moderat eller høy ekspresjon (bekreftet av sentrallaboratoriet);
4. Personer som har gjennomgått tidligere taxanterapi uavhengig av sykdomsstadiet (adjuvant, neoadjuvant eller avansert) på behandlingstidspunktet; eller personer som ikke er kvalifisert for taxanterapi på grunn av kontraindikasjoner;

EXP-3 galleveiskarsinom

1. Personer med histologisk bekreftet, kirurgisk ikke-opererbart lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk biliærsporkarsinom (BTC), inkludert kolangiokarsinom eller galleblærekarsinom;
2. Personer med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter ≥ 1 tidligere standard kjemoterapiregime. Dersom pasienten fikk preoperativ neoadjuvant kjemoterapi eller adjuvant kjemoterapi etter R0 radikal reseksjon, og sykdomsprogresjonen skjedde under kjemoterapien eller innen 6 måneder etter seponering av kjemoterapi, kan det regnes som førstelinjebehandlingssvikt;
3. Personer med LAG3-uttrykk som oppfyller kriteriene for moderat eller høyt uttrykk (bekreftet av sentrallaboratoriet);
4. Forsøkspersoner uten kjente IDH-1-mutasjoner eller FGFR2-fusjoner (hvis status er ukjent, vil forsøkspersonen inkluderes uten behov for aktiv testing).

EXP-4 endometriekarsinom

1. Personer med histologisk bekreftet avansert eller metastatisk endometriekarsinom;
2. Personer med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter ≥ 1 tidligere standard kjemoterapiregime i avansert eller metastatisk stadium;
3. Personer med LAG-3-ekspresjon som oppfyller kriteriene for moderat eller høy ekspresjon (bekreftet av sentrallaboratoriet);
4. Personer uten karsinosarkomer, endometrielle leiomyosarkomer eller andre høygradige sarkomer, eller endometriale stromale sarkomer.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent overfølsomhet overfor niraparib eller aktive eller inaktive ingredienser i legemidler med lignende kjemisk struktur som niraparib.
2. Personer som tidligere har mottatt PARP-hemmere (inkludert niraparib) behandling; anti-LAG-3 behandling.
3. Personer som har mottatt behandling med andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller < 5 eliminasjonshalveringstider for undersøkelsesmedisinen (avhengig av hva som er lengst); forsøkspersoner som har gjennomgått en større operasjon innen 4 uker før studiestart, eller med kirurgiske bivirkninger som ikke har blitt gjenopprettet.
4. Personer som opplevde ≥ Grad 3 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi, som varte i mer enn 4 uker.

5. Personer som opplevde transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni, inkludert:

   • Blodtransfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) innen 2 uker før første dose;
   • Personer som tidligere har mottatt kolonistimulerende faktorbehandling (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) eller rekombinant erytropoietin) innen 2 uker før første dose.
6. Ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser (f.eks. nye eller forverrede symptomer eller vitale tegn, eller ustabil dose av hormoner er nødvendig). Merk: Det er ikke behov for bildeskanning for å bekrefte fravær av hjernemetastaser; forsøkspersoner med ryggmargskompresjon som tidligere har mottatt definitiv behandling og har bevis for klinisk stabil sykdom i minst > 28 dager kan innskrives.
7. Pasienter som har mottatt palliativ strålebehandling på > 20 % benmargsareal innen 3 uker før innmelding.
8. Personer som har andre invasive kreftformer (bortsett fra behandlet in situ kreft, ikke-melanom hudkreft, lokalisert prostatakreft (Gleason score < 6), etc.) andre enn magekreft, endometriekarsinom, galleveis karsinom og brystkreft innen 5 år før til påmelding.
9. Personer som tidligere har vært eller er diagnostisert med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).

10. Personer som har alvorlige eller ukontrollerte sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Blødning i fordøyelseskanalen innen 2 måneder før påmelding eller for øyeblikket aktiv blødning i fordøyelseskanalen;
    • Ukontrollert kvalme og oppkast, manglende evne til å svelge legemidlene som er undersøkt, eller eventuelle gastrointestinale sykdommer som kan intervenere med og påvirke legemiddelabsorpsjon og metabolisme;
    • Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, aktiv hepatitt (f.eks. hepatitt B (HBV-DNA > 500 IE/ml), hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV-RNA) positiv);
    • Ukontrollert ventrikulær arytmi, hjerteinfarkt som oppstod innen 3 måneder før innmelding;
    • Ukontrollerte grand mal-anfall, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller andre psykiske lidelser som påvirker forsøkspersoner til å signere informerte samtykkeskjemaer;
    • Immunsvikt (unntatt splenektomi).
11. Personer med kjent eller mistenkt historie med autoimmun sykdom, unntatt: vitiligo og psoriasis som ikke krever systemisk behandling (i de siste to årene); personer med en historie med Graves sykdom som nå er euthyroid klinisk og ved laboratorietesting.
12. Behandling med systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive legemidler innen 14 dager før oppstart av studiebehandlingen.

13. Hvis pasienter som tidligere har brukt immunkontrollpunkthemmere (som anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoffer) har følgende bivirkninger relatert til immunkontrollpunkthemmere, vil de ikke være egnet for inkludering uansett av gjenvunnet eller ikke:

    • ≥ Grad 3 øyerelaterte bivirkninger;
    • Unormal leverfunksjon oppfylte Hys lov-kriterier;
    • ≥ Grad 3 nevrotoksisitet;
    • ≥ Grad 3 kolitt;
    • ≥ Grad 3 nyretoksisitet.
14. Personer med lungebetennelse i anamnesen som trenger steroidbehandling eller nåværende pneumonitt.
15. Forsøkspersoner med tidligere eller nåværende sykdom, behandling eller laboratorieavvik som kan gripe inn i studieresultatene og påvirke forsøkspersoner som deltar i studien, eller forsøkspersoner som ikke er egnet for deltakelse i studien etter etterforskerens skjønn.