Uno studio su Niraparib in combinazione con MGD013 in pazienti con tumore solido avanzato o metastatico che hanno fallito il trattamento precedente

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto firmato.
2. ≥ 18 anni.
3. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Soggetti che hanno almeno una lesione misurabile secondo il criterio RECIST v1.1 (applicabile solo per i soggetti nella parte di espansione della dose).
5. Soggetti con adeguata funzionalità d'organo.
6. Soggetti con aspettativa di vita di 12 settimane o più.

Criteri di inclusione per diverse indicazioni:

Parte di escalation della dose e cancro gastrico EXP-1 (incluso il cancro della giunzione gastroesofagea)

1. Soggetti con adenocarcinoma gastrico istologicamente confermato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea;
2. Soggetti che hanno precedentemente fallito almeno 2 precedenti trattamenti sistemici per adenocarcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea; il fallimento del trattamento è definito come il verificarsi della progressione della malattia o di eventi avversi intollerabili durante il trattamento. Possono essere ammissibili anche i soggetti che hanno progredito con chemioterapia di prima linea con platino e fluoropirimidina per malattia avanzata e che sono ritenuti non idonei/non idonei per ulteriore chemioterapia o terapia anti-angiogenesi;

EXP-2 carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

1. - Soggetti con TNBC localmente avanzato metastatico o inoperabile, documentato istologicamente, caratterizzato dall'assenza di espressione del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) sulla base della biopsia analizzata più di recente o del tessuto archiviato;
2. Soggetti con progressione della malattia o recidiva dopo ≥ 2 linee precedenti di regimi chemioterapici standard nello stadio della malattia localmente avanzato o metastatico (se la malattia è progredita a malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile entro 12 mesi dalla chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per la malattia in stadio limitato, può essere conteggiato come 1 riga precedente);
3. Soggetti con espressione LAG-3 che soddisfano i criteri di espressione moderata o alta (confermati dal laboratorio centrale);
4. Soggetti che sono stati sottoposti a precedente terapia con taxani indipendentemente dallo stadio della malattia (adiuvante, neoadiuvante o avanzato) al momento del trattamento; o soggetti che non sono idonei alla terapia con taxani a causa di controindicazioni;

Carcinoma delle vie biliari EXP-3

1. - Soggetti con carcinoma della via biliare (BTC) localmente avanzato, ricorrente o metastatico confermato istologicamente, non resecabile chirurgicamente, incluso colangiocarcinoma o carcinoma della colecisti;
2. Soggetti con progressione della malattia o recidiva dopo ≥ 1 precedente regime chemioterapico standard. Se il paziente ha ricevuto chemioterapia neoadiuvante preoperatoria o chemioterapia adiuvante dopo resezione radicale R0 e la progressione della malattia si è verificata durante la chemioterapia o entro 6 mesi dall'interruzione della chemioterapia, può essere considerato un fallimento del trattamento di prima linea;
3. Soggetti con espressione di LAG3 che soddisfano i criteri di espressione moderata o alta (confermati dal laboratorio centrale);
4. Soggetti senza mutazioni IDH-1 note o fusioni FGFR2 (se lo stato è sconosciuto, il soggetto verrà incluso senza la necessità di test attivo).

Carcinoma endometriale EXP-4

1. Soggetti con carcinoma endometriale avanzato o metastatico confermato istologicamente;
2. Soggetti con progressione della malattia o recidiva dopo ≥ 1 precedente regime chemioterapico standard in stadio avanzato o metastatico;
3. Soggetti con espressione LAG-3 che soddisfano i criteri per espressione moderata o alta (confermato dal laboratorio centrale);
4. Soggetti senza carcinosarcomi, leiomiosarcomi endometriali o altri sarcomi di alto grado o sarcomi stromali endometriali.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota a niraparib o ai principi attivi o inattivi di farmaci con struttura chimica simile a niraparib.
2. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori di PARP (incluso niraparib); trattamento anti-LAG-3.
3. - Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con altri farmaci sperimentali nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o <5 emivite di eliminazione del farmaco sperimentale (qualunque sia il più lungo); soggetti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o con effetti collaterali chirurgici che non sono stati recuperati.
4. Soggetti che hanno manifestato anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado ≥ 3 a causa di una precedente chemioterapia, durata più di 4 settimane.

5. Soggetti che hanno manifestato anemia o trombocitopenia dipendente dalle trasfusioni, tra cui:

   • Trasfusione di sangue (piastrine o globuli rossi) entro 2 settimane prima della prima dose;
   • Soggetti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con fattore stimolante le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) o eritropoietina ricombinante) nelle 2 settimane precedenti la prima dose.
6. Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche o metastasi leptomeningee (ad es. sintomi o segni vitali nuovi o in peggioramento o dose instabile di ormoni richiesta). Nota: non è necessario che la scansione di imaging confermi l'assenza di metastasi cerebrali; possono essere arruolati soggetti con compressione del midollo spinale che hanno ricevuto in precedenza una terapia definitiva e hanno un'evidenza di malattia clinicamente stabile da almeno > 28 giorni.
7. - Soggetti che hanno ricevuto radioterapia palliativa su > 20% dell'area del midollo osseo entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
8. Soggetti che hanno altri tumori invasivi (eccetto il cancro trattato in situ, il cancro della pelle non melanoma, il cancro alla prostata localizzato (punteggio di Gleason <6), ecc.) diversi dal cancro gastrico, carcinoma dell'endometrio, carcinoma delle vie biliari e cancro al seno entro 5 anni prima all'iscrizione.
9. Soggetti a cui è stata precedentemente o è attualmente diagnosticata la sindrome mielodisplastica (MDS) o la leucemia mieloide acuta (AML).

10. Soggetti che hanno malattie gravi o non controllate, inclusi ma non limitati a:

    • Emorragia del tratto digerente entro 2 mesi prima dell'arruolamento o emorragia del tratto digerente attualmente attiva;
    • Nausea e vomito incontrollati, incapacità di deglutire i farmaci sperimentali o qualsiasi malattia gastrointestinale che possa intervenire e influenzare l'assorbimento e il metabolismo del farmaco;
    • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva (ad esempio, epatite B (HBV-DNA > 500 UI/ml), virus dell'epatite C acido ribonucleico (HCV-RNA) positivo);
    • Aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio che si è verificato entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
    • Convulsioni da grande male incontrollate, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o altri disturbi mentali che influenzano i soggetti a firmare moduli di consenso informato;
    • Immunodeficienza (eccetto splenectomia).
11. Soggetti con anamnesi nota o sospetta di malattia autoimmune, ad eccezione di: vitiligine e psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi due anni); soggetti con una storia di malattia di Grave che sono ora eutiroidei clinicamente e da test di laboratorio.
12. Trattamento con corticosteroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

13. Se i pazienti che hanno precedentemente utilizzato inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) presentano i seguenti eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint immunitario, non saranno idonei per l'inclusione a prescindere di recupero o meno:

    • ≥ Eventi avversi correlati agli occhi di grado 3;
    • La funzione epatica anormale ha soddisfatto i criteri della legge di Hy;
    • ≥ Neurotossicità di grado 3;
    • ≥ Colite di grado 3;
    • Tossicità renale di grado ≥ 3.
14. Soggetti con una storia di polmonite che richiede un trattamento con steroidi o polmonite in corso.
15. - Soggetti con malattia, trattamento o anomalie di laboratorio precedenti o attuali che possono intervenire con i risultati dello studio e influenzare i soggetti che partecipano allo studio o soggetti non idonei alla partecipazione allo studio a discrezione dello sperimentatore.