Niraparib 联合 MGD013 治疗既往治疗失败的晚期或转移性实体瘤患者的研究

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书。
2. ≥ 18 岁。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0 或 1。
4. 根据 RECIST v1.1 标准具有至少一个可测量病变的受试者（仅适用于剂量扩展部分的受试者）。
5. 具有足够器官功能的受试者。
6. 预期寿命为 12 周或以上的受试者。

不同适应症的纳入标准：

剂量递增部分与EXP-1胃癌（包括胃食管结合部癌）

1. 经组织学证实为胃腺癌或胃食管交界部腺癌的受试者；
2. 先前至少 2 次局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌的既往全身治疗失败的受试者；治疗失败定义为治疗期间出现疾病进展或无法耐受的不良事件。 因晚期疾病接受铂类和氟嘧啶类一线化疗后进展的受试者，以及被认为不适合/不适合进一步化疗或抗血管生成治疗的受试者也可能符合条件；

EXP-2 三阴性乳腺癌 (TNBC)

1. 具有转移性或不能手术的局部晚期、组织学记录的 TNBC 的受试者，其特征是根据最近分析的活检或存档组织，缺乏人表皮生长因子 2 (HER2)、雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 表达；
2. 在局部晚期或转移性疾病阶段接受 ≥ 2 线既往标准化疗方案后疾病进展或复发的受试者（如果在针对局限期疾病的辅助或新辅助化疗后 12 个月内疾病进展为不可切除的局部晚期或转移性疾病，它可以算作 1 个先前的行）；
3. LAG-3表达符合中度或高表达标准的受试者（经中心实验室确认）；
4. 无论治疗时的疾病分期（辅助、新辅助或晚期），既往接受过紫杉烷类药物治疗的受试者；或因禁忌症而不适合紫杉烷治疗的受试者；

EXP-3 胆道癌

1. 经组织学证实、手术无法切除的局部晚期、复发性或转移性胆道癌（BTC）的受试者，包括胆管癌或胆囊癌；
2. 在 ≥ 1 个既往标准化疗方案后出现疾病进展或复发的受试者。 若患者接受术前新辅助化疗或R0根治术后辅助化疗，化疗期间或停化疗后6个月内出现疾病进展，可视为一线治疗失败；
3. LAG3表达符合中高表达标准的受试者（经中心实验室确认）；
4. 没有已知 IDH-1 突变或 FGFR2 融合的受试者（如果状态未知，受试者将被包括在内而无需进行主动测试）。

EXP-4子宫内膜癌

1. 经组织学证实为晚期或转移性子宫内膜癌的受试者；
2. 在晚期或转移期接受≥ 1 次既往标准化疗方案后出现疾病进展或复发的受试者；
3. LAG-3表达符合中高表达标准的受试者（经中心实验室确认）；
4. 没有癌肉瘤、子宫内膜平滑肌肉瘤或其他高级肉瘤或子宫内膜间质肉瘤的受试者。

排除标准：

1. 已知对 niraparib 或与 niraparib 具有相似化学结构的药物的活性或非活性成分过敏。
2. 先前接受过PARP抑制剂（包括尼拉帕尼）治疗的受试者；抗LAG-3治疗。
3. 在研究药物首次给药前 4 周内或研究药物的消除半衰期小于 5 个（以较长者为准）接受过其他研究药物治疗的受试者；受试者在研究开始前 4 周内接受过大手术，或有任何未恢复的手术副作用。
4. 由于先前的化疗持续超过 4 周而经历 ≥ 3 级贫血、中性粒细胞减少或血小板减少的受试者。

5. 经历过输血依赖性贫血或血小板减少症的受试者，包括：

   • 首次给药前 2 周内输血（血小板或红细胞）；
   • 在首次给药前 2 周内曾接受过集落刺激因子治疗（例如，粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 或重组促红细胞生成素）的受试者。
6. 未经治疗或有症状的脑转移或软脑膜转移（例如，新的或恶化的症状或生命体征，或所需激素剂量不稳定）。 注意：不需要影像扫描来确认没有脑转移；可以招募先前接受过明确治疗并且有临床疾病至少 > 28 天稳定证据的脊髓受压受试者。
7. 在入组前 3 周内接受过超过 20% 骨髓面积的姑息性放疗的受试者。
8. 受试者5年内患有除胃癌、子宫内膜癌、胆道癌和乳腺癌以外的其他浸润性癌症（治疗过的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌（Gleason评分<6）等）到报名。
9. 以前或目前被诊断患有骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓性白血病（AML）的受试者。

10. 患有严重或无法控制的疾病的受试者，包括但不限于：

    • 入组前2个月内消化道出血或目前活动性消化道出血；
    • 无法控制的恶心呕吐、不能吞咽试验药物，或任何可能干扰和影响药物吸收和代谢的胃肠道疾病；
    • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、活动性肝炎（如乙型肝炎（HBV-DNA > 500 IU/ml）、丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）阳性）；
    • 入组前3个月内发生未控制的室性心律失常、心肌梗塞；
    • 不受控制的癫痫大发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或其他影响受试者签署知情同意书的精神障碍；
    • 免疫缺陷（脾切除除外）。
11. 已知或疑似自身免疫性疾病病史的受试者，但不需全身治疗的白斑和银屑病除外（近两年）；有格雷夫氏病病史的受试者现在临床上和实验室检测甲状腺功能正常。
12. 在研究治疗开始前 14 天内接受全身性皮质类固醇治疗（≥ 10 mg/天泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物。

13. 既往使用过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体）的患者如出现以下与免疫检查点抑制剂相关的不良事件，均不适合纳入恢复与否：

    • ≥ 3 级眼睛相关不良事件；
    • 肝功能异常符合海氏定律标准；
    • ≥ 3 级神经毒性；
    • ≥ 3 级结肠炎；
    • ≥ 3 级肾毒性。
14. 具有需要类固醇治疗的肺炎病史或当前患有肺炎的受试者。
15. 既往或当前患有可能干扰研究结果并影响参与研究的疾病、治疗或实验室异常的受试者，或经研究者判断不适合参与研究的受试者。