Studie niraparibu v kombinaci s MGD013 u pacientů s pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, u kterých selhala předchozí léčba

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. ≥ 18 let.
3. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Subjekty, které mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritéria RECIST v1.1 (platí pouze pro subjekty v části s rozšířením dávky).
5. Subjekty s odpovídající funkcí orgánů.
6. Subjekty s očekávanou délkou života 12 týdnů nebo více.

Kritéria zařazení pro různé indikace:

Část se eskalací dávky a rakovina žaludku EXP-1 (včetně rakoviny gastroezofageální junkce)

1. Subjekty s histologicky potvrzeným adenokarcinomem žaludku nebo adenokarcinomem gastroezofageální junkce;
2. Subjekty, u kterých selhala alespoň 2 předchozí systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo adenokarcinomu gastroezofageální junkce; selhání léčby je definováno jako výskyt progrese onemocnění nebo netolerovatelné nežádoucí účinky během léčby. Subjekty, u kterých došlo k progresi chemoterapie první linie s platinou a fluoropyrimidinem pro pokročilé onemocnění, a kteří jsou považováni za nezpůsobilé/nezpůsobilé pro další chemoterapii nebo antiangiogenní terapii, mohou být také způsobilí;

EXP-2 triple negativní rakovina prsu (TNBC)

1. Subjekty s metastatickým nebo neoperabilním lokálně pokročilým, histologicky dokumentovaným TNBC charakterizovaným nepřítomností exprese lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR) na základě naposledy analyzované biopsie nebo archivované tkáně;
2. Subjekty s progresí onemocnění nebo relapsem po ≥ 2 předchozích liniích standardních chemoterapeutických režimů v lokálně pokročilém nebo metastatickém stádiu onemocnění (pokud onemocnění progreduje do neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění během 12 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii u omezeného stádia onemocnění, lze jej počítat jako 1 předchozí řádek);
3. Subjekty s expresí LAG-3 splňující kritéria střední nebo vysoké exprese (potvrzeno centrální laboratoří);
4. Subjekty, které podstoupily předchozí terapii taxanem bez ohledu na stadium onemocnění (adjuvantní, neoadjuvantní nebo pokročilé) v době léčby; nebo subjekty, které nejsou způsobilé pro terapii taxanem kvůli kontraindikacím;

EXP-3 karcinom žlučových cest

1. Subjekty s histologicky potvrzeným, chirurgicky neresekovatelným lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem žlučových cest (BTC), včetně cholangiokarcinomu nebo karcinomu žlučníku;
2. Subjekty s progresí onemocnění nebo relapsem po ≥ 1 předchozím standardním režimu chemoterapie. Pokud pacientka dostávala předoperační neoadjuvantní chemoterapii nebo adjuvantní chemoterapii po radikální resekci R0 a k progresi onemocnění došlo během chemoterapie nebo do 6 měsíců po jejím vysazení, lze to považovat za selhání léčby první volby;
3. Subjekty s expresí LAG3 splňující kritéria pro střední nebo vysokou expresi (potvrzeno centrální laboratoří);
4. Subjekty bez známých mutací IDH-1 nebo fúzí FGFR2 (pokud je stav neznámý, subjekt bude zařazen bez potřeby aktivního testování).

EXP-4 karcinom endometria

1. Subjekty s histologicky potvrzeným pokročilým nebo metastatickým karcinomem endometria;
2. Subjekty s progresí onemocnění nebo relapsem po ≥ 1 předchozím standardním režimu chemoterapie v pokročilém nebo metastatickém stádiu;
3. Subjekty s expresí LAG-3 splňující kritéria pro střední nebo vysokou expresi (potvrzeno centrální laboratoří);
4. Subjekty bez karcinosarkomů, leiomyosarkomů endometria nebo jiných sarkomů vysokého stupně nebo endometriálních stromálních sarkomů.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na niraparib nebo aktivní či neaktivní složky léků s podobnou chemickou strukturou jako niraparib.
2. Jedinci, kteří dříve dostávali léčbu inhibitory PARP (včetně niraparibu); anti-LAG-3 ošetření.
3. Subjekty, které byly léčeny jinými hodnocenými léčivy během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo < 5 poločasů eliminace hodnoceného léčiva (podle toho, co je delší); subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před začátkem studie, nebo s jakýmikoli vedlejšími chirurgickými účinky, které se nezlepšily.
4. Subjekty, u kterých se vyskytla anémie ≥ 3. stupně, neutropenie nebo trombocytopenie v důsledku předchozí chemoterapie, která trvala déle než 4 týdny.

5. Jedinci, kteří prodělali anémii závislou na transfuzi nebo trombocytopenii, včetně:

   • Transfuze krve (destiček nebo červených krvinek) během 2 týdnů před první dávkou;
   • Subjekty, které dříve dostávaly léčbu faktorem stimulujícím kolonie (např. faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF), faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) nebo rekombinantním erytropoetinem) během 2 týdnů před první dávkou.
6. Neléčené nebo symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy (např. nové nebo zhoršující se symptomy nebo vitální znaky nebo potřebná nestabilní dávka hormonů). Poznámka: Pro potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné zobrazovací skenování; mohou být zařazeni jedinci s kompresí míchy, kteří již dříve podstoupili definitivní léčbu a mají důkazy o klinicky stabilním onemocnění alespoň > 28 dní.
7. Subjekty, které dostaly paliativní radioterapii na > 20 % plochy kostní dřeně během 3 týdnů před zařazením.
8. Subjekty, které mají jiné invazivní rakoviny (kromě léčených in situ rakoviny, nemelanomové rakoviny kůže, lokalizované rakoviny prostaty (Gleasonovo skóre < 6) atd.) jiné než rakovina žaludku, karcinom endometria, karcinom žlučových cest a rakovina prsu během 5 let před k zápisu.
9. Subjekty, u kterých byl dříve nebo v současnosti diagnostikován myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).

10. Jedinci, kteří mají závažná nebo nekontrolovaná onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

    • Krvácení do trávicího traktu do 2 měsíců před zařazením nebo aktuálně aktivní krvácení do trávicího traktu;
    • Nekontrolovaná nevolnost a zvracení, neschopnost spolknout zkoumané léky nebo jakákoli gastrointestinální onemocnění, která mohou zasahovat a ovlivnit absorpci a metabolismus léku;
    • Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida (např. hepatitida B (HBV-DNA > 500 IU/ml), pozitivní na ribonukleovou kyselinu virem hepatitidy C (HCV-RNA));
    • Nekontrolovaná ventrikulární arytmie, infarkt myokardu, ke kterému došlo během 3 měsíců před zařazením;
    • nekontrolované záchvaty grand mal, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jiné duševní poruchy ovlivňující subjekty, aby podepsaly formuláře informovaného souhlasu;
    • Imunodeficience (kromě splenektomie).
11. Subjekty se známou nebo suspektní anamnézou autoimunitního onemocnění, kromě: vitiliga a psoriázy, které nevyžadují systémovou léčbu (v posledních dvou letech); subjekty s anamnézou Graveovy choroby, které jsou nyní klinicky a laboratorním testováním euthyroidní.
12. Léčba systémovými kortikosteroidy (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

13. Pokud pacienti, kteří dříve používali inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), mají následující nežádoucí příhody související s inhibitory imunitního kontrolního bodu, nebudou vhodní pro zařazení bez ohledu na zda je nebo není obnoveno:

    • ≥ 3. stupeň nežádoucích účinků souvisejících s očima;
    • Abnormální funkce jater splnila kritéria Hyova zákona;
    • ≥ neurotoxicita 3. stupně;
    • ≥ kolitida 3. stupně;
    • ≥ 3. stupeň renální toxicity.
14. Subjekty s anamnézou pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo současnou pneumonitidou.
15. Subjekty s předchozím nebo současným onemocněním, léčbou nebo laboratorní abnormalitou, která může ovlivnit výsledky studie a ovlivnit subjekty účastnící se studie, nebo subjekty, které nejsou vhodné pro účast ve studii podle uvážení zkoušejícího.