Une étude sur le niraparib associé au MGD013 chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit signé.
2. ≥ 18 ans.
3. Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Sujets qui ont au moins une lésion mesurable selon le critère RECIST v1.1 (uniquement applicable aux sujets à la partie expansion de la dose).
5. Sujets ayant une fonction organique adéquate.
6. Sujets ayant une espérance de vie de 12 semaines ou plus.

Critères d'inclusion pour différentes indications :

Partie d'escalade de dose et cancer gastrique EXP-1 (y compris cancer de la jonction gastro-œsophagienne)

1. Sujets présentant un adénocarcinome gastrique confirmé histologiquement ou un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ;
2. Sujets qui ont précédemment échoué au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour un adénocarcinome gastrique localement avancé ou métastatique ou un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ; L'échec du traitement est défini comme la survenue d'une progression de la maladie ou d'événements indésirables intolérables au cours du traitement. Les sujets qui ont progressé sous chimiothérapie de première intention avec du platine et de la fluoropyrimidine pour une maladie avancée, et qui sont jugés inaptes/inéligibles pour une chimiothérapie ou un traitement anti-angiogenèse ultérieurs peuvent également être éligibles ;

Cancer du sein triple négatif EXP-2 (TNBC)

1. Sujets atteints d'un TNBC métastatique ou inopérable localement avancé, histologiquement documenté, caractérisé par l'absence d'expression du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), du récepteur des œstrogènes (ER) et du récepteur de la progestérone (PR) sur la base de la biopsie ou des tissus archivés les plus récemment analysés ;
2. Sujets présentant une progression de la maladie ou une rechute après ≥ 2 lignes antérieures de schémas thérapeutiques de chimiothérapie standard au stade de la maladie localement avancée ou métastatique (si la maladie évolue vers une maladie localement avancée ou métastatique non résécable dans les 12 mois suivant une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour une maladie à stade limité, elle peut être comptée comme 1 ligne précédente) ;
3. Sujets présentant une expression de LAG-3 répondant aux critères d'expression modérée ou élevée (confirmée par le laboratoire central) ;
4. Sujets ayant déjà suivi un traitement par taxane, quel que soit le stade de la maladie (adjuvant, néoadjuvant ou avancé) au moment du traitement ; ou des sujets qui ne sont pas éligibles pour une thérapie par taxane en raison de contre-indications ;

Carcinome des voies biliaires EXP-3

1. Sujets atteints d'un carcinome des voies biliaires (CTB) localement avancé, récurrent ou métastatique confirmé histologiquement, chirurgicalement non résécable, y compris le cholangiocarcinome ou le carcinome de la vésicule biliaire ;
2. - Sujets présentant une progression de la maladie ou une rechute après ≥ 1 traitement de chimiothérapie standard antérieur. Si le patient a reçu une chimiothérapie néoadjuvante préopératoire ou une chimiothérapie adjuvante après résection radicale R0, et que la progression de la maladie est survenue pendant la chimiothérapie ou dans les 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie, cela peut être considéré comme un échec du traitement de première intention ;
3. Sujets présentant une expression de LAG3 répondant aux critères d'expression modérée ou élevée (confirmée par le laboratoire central) ;
4. Sujets sans mutations IDH-1 connues ou fusions FGFR2 (si le statut est inconnu, le sujet sera inclus sans avoir besoin de tests actifs).

Carcinome de l'endomètre EXP-4

1. Sujets atteints d'un carcinome de l'endomètre avancé ou métastatique confirmé histologiquement ;
2. - Sujets présentant une progression de la maladie ou une rechute après ≥ 1 traitement de chimiothérapie standard antérieur au stade avancé ou métastatique ;
3. Sujets présentant une expression de LAG-3 répondant aux critères d'expression modérée ou élevée (confirmée par le laboratoire central) ;
4. Sujets sans carcinosarcomes, léiomyosarcomes endométriaux ou autres sarcomes de haut grade, ou sarcomes stromaux endométriaux.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue au niraparib ou aux ingrédients actifs ou inactifs de médicaments ayant une structure chimique similaire au niraparib.
2. Sujets ayant déjà reçu un traitement par des inhibiteurs de la PARP (y compris le niraparib) ; traitement anti-LAG-3.
3. Sujets qui ont reçu un traitement avec d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou < 5 demi-vies d'élimination du médicament expérimental (selon la plus longue); les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, ou avec des effets secondaires chirurgicaux qui n'ont pas été récupérés.
4. - Sujets ayant présenté une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade ≥ 3 en raison d'une chimiothérapie antérieure, qui a duré plus de 4 semaines.

5. Sujets ayant présenté une anémie ou une thrombocytopénie dépendante des transfusions, y compris :

   • Transfusion de sang (plaquettes ou globules rouges) dans les 2 semaines précédant la première dose ;
   • - Sujets ayant déjà reçu un traitement par facteur de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ou érythropoïétine recombinante) dans les 2 semaines précédant la première dose.
6. Métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou métastases leptoméningées (par exemple, symptômes ou signes vitaux nouveaux ou aggravés, ou dose instable d'hormones requises). Remarque : Il n'est pas nécessaire que le scanner d'imagerie confirme l'absence de métastases cérébrales ; les sujets souffrant de compression de la moelle épinière qui ont déjà reçu un traitement définitif et qui présentent des signes de maladie cliniquement stable depuis au moins > 28 jours peuvent être inscrits.
7. - Sujets ayant reçu une radiothérapie palliative sur> 20% de la zone de la moelle osseuse dans les 3 semaines précédant l'inscription.
8. - Sujets qui ont d'autres cancers invasifs (à l'exception du cancer in situ traité, du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer de la prostate localisé (score de Gleason < 6), etc.) autres que le cancer gastrique, le carcinome de l'endomètre, le carcinome des voies biliaires et le cancer du sein dans les 5 ans précédant à l'inscription.
9. Sujets qui ont déjà été ou sont actuellement diagnostiqués avec un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LAM).

10. Sujets qui ont des maladies graves ou non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Hémorragie du tube digestif dans les 2 mois précédant l'inscription ou hémorragie du tube digestif actuellement active ;
    • Nausées et vomissements incontrôlés, incapacité à avaler les médicaments expérimentaux ou toute maladie gastro-intestinale pouvant intervenir et influencer l'absorption et le métabolisme des médicaments ;
    • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite active (par exemple, hépatite B (ADN du VHB > 500 UI/ml), acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) positif );
    • Arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde survenu dans les 3 mois précédant l'inscription ;
    • crise d'épilepsie grand mal incontrôlée, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure ou autres troubles mentaux incitant les sujets à signer des formulaires de consentement éclairé ;
    • Déficit immunitaire (sauf splénectomie).
11. Sujets ayant des antécédents connus ou suspectés de maladie auto-immune, sauf : le vitiligo et le psoriasis qui ne nécessitent pas de traitement systémique (au cours des deux dernières années) ; sujets ayant des antécédents de maladie de Grave qui sont maintenant euthyroïdiens cliniquement et par des tests de laboratoire.
12. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

13. Si les patients qui ont déjà utilisé des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) présentent les événements indésirables suivants liés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ils ne pourront pas être inclus indépendamment de récupéré ou non :

    • Effets indésirables liés aux yeux de grade ≥ 3 ;
    • Fonction hépatique anormale répondant aux critères de la loi de Hy ;
    • Neurotoxicité de grade ≥ 3 ;
    • colite de grade ≥ 3 ;
    • Toxicité rénale de grade ≥ 3.
14. Sujets ayant des antécédents de pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ou une pneumonite en cours.
15. Sujets atteints d'une maladie, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire antérieurs ou actuels pouvant intervenir dans les résultats de l'étude et affecter les sujets participant à l'étude, ou sujets ne pouvant pas participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.