Ranskan väestön genominen monimuotoisuus (POPGEN)

Korkean suorituskyvyn sekvensointitekniikoiden kehitys on avannut uusia mahdollisuuksia ihmisen genomin sekvensoimiseen ja kaikkien yksittäisten genomin geneettisten varianttien tunnistamiseen. Jokaisesta genomista löytyy yli neljä miljoonaa eroa vertailusekvenssistä eli variantteja ja todellinen haaste on löytää "neulat neulapinoista". Suurin osa näistä varianteista on neutraaleja, eikä niillä ole vaikutusta yksittäiseen fenotyyppiin, mutta jotkut niistä voivat heikentää yksilön terveyttä ja johtaa sairauksiin. On ehdotettu ohjeita sekvenssivarianttien liittämiseen sairauksiin ja väärien positiivisten raporttien rajoittamiseen. Näissä ohjeissa painotetaan vaatimusta verrata muunnelmien jakaumia potilaiden ja suurien kontrolliaineistojen välillä, jotka on mahdollisimman tarkasti kohdistettu potilaisiin sukujuuriltaan.

Useat suuret viitetietojoukot, kuten 1000 Genomes Project Consortiumin, Exome Sequencing Projectin (ESP) tai Exome Aggregation Consortiumin (ExAC) tiedot, ovat julkisesti saatavilla ja antavat tietoa muunnelmista, jotka löytyvät sellaisten yksilöiden eksomeista tai kokonaisista genomeista, joilla on esi-iässä. eri populaatiot ja niiden taajuudet. Eurooppalaiset ovat hyvin edustettuina tässä tietokannassa. Euroopan maantieteellisestä alueesta, jolta yksilöt ovat kotoisin, ei kuitenkaan ole tietoa, lukuun ottamatta muusta Euroopasta erillään katsottavia suomalaisia. Aiemmat tutkimukset, joissa on käytetty SNP-siruja, ovat kuitenkin osoittaneet, että Manner-Euroopan populaatioiden alleelitiheydissä on eroja ja että nämä erot voivat johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin assosiaatiotutkimuksissa. Nämä alleelifrekvenssierot yleisissä muunnelmissa ovat myös havaittavissa maan alueiden välillä, kuten useissa eri eurooppalaisissa populaatioissa, mukaan lukien Ranskassa, tehdyissä tutkimuksissa on havaittu. On erittäin tärkeää kuvata nämä maantieteelliset hienojakoiset kerrostumismallit, jotta tapaukset ja kontrollit voidaan sovittaa tehokkaasti yhteen assosiaatiotutkimuksissa. Tämä pätee erityisesti silloin, kun kiinnostus kohdistuu harvinaisiin muunnelmiin, koska nämä muunnelmat ovat suurimmalle osalle nuoria muunnelmia, jotka ovat äskettäin ilmaantuneet paikallisiin populaatioihin eivätkä ole levinneet laajoille maantieteellisille alueille.

Pääsy DNA-sekvensseihin potilailta, joilla on yhteinen syntyperä potilaiden kanssa, on myös kiinnostavaa analysoitaessa yksittäisiä genomeja diagnooseja varten. Tieto alleelifrekvenssijakaumasta samoilla maantieteellisillä alueilla, joilla potilailla on syntyperä, on siksi tarpeen, jotta voidaan valita variantit, jotka ovat todennäköisimmin mukana taudissa, ja siksi ne tulisi testata toiminnallisissa määrityksissä.

Ensimmäinen Ranskan länsiosaan keskittyvä hanke on meneillään Institut du Thoraxissa Nantesissa. Alustavat tulokset ovat osoittaneet, että tämän yksilöpaneelin käyttäminen parantaa varianttien suodatusta samankaltaisten syntyperäisten potilaiden genomissa. Sen vuoksi olisi pyrittävä kattamaan muut Ranskan maantieteelliset alueet.

Jotta Ranskalle saataisiin tällainen yleinen populaatiopaneeli, POPGEN-projekti valitsee CONSTANCES-kohortista 10 000 yksilöä, joiden syntyperä on Ranskan eri alueilla länsiosan ulkopuolella. Näiden osallistujien DNA uutetaan sylkipakkauksista ja genotyypitetään SNP-sirun avulla. Näistä 10 000 yksilöstä 4 000 yksilön koko genomi sekvensoidaan. Tämä tutkimus on yksi Ranskan Genomic Medicine Plan (FMG 2025) neljästä pilottihankkeesta. FMG2025-suunnitelman tavoitteena on ottaa genomin sekvensointi käyttöön rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä diagnoosien nopeuttamiseksi ja parantamiseksi. POPGEN-projekti tarjoaa tarvittavat referenssit yleisestä ranskalaisesta väestöstä auttaakseen suodattamaan yleisiä muunnelmia potilaiden genomista.