Геномное разнообразие населения Франции (POPGEN)

Развитие технологий высокопроизводительного секвенирования открыло новые возможности для секвенирования генома человека и идентификации всех генетических вариантов в индивидуальном геноме. В каждом геноме обнаруживается более четырех миллионов отличий от эталонной последовательности, т. е. вариантов, и настоящая задача состоит в том, чтобы найти «иголки в стопках иголок». Большинство этих вариантов нейтральны и не влияют на индивидуальный фенотип, но некоторые из них могут ухудшить здоровье человека и привести к заболеванию. Были предложены руководящие принципы для вовлечения вариантов последовательности в заболевания и ограничения ложноположительных отчетов. В этих рекомендациях делается акцент на необходимости сравнивать распределения вариантов между пациентами и большими контрольными наборами данных, максимально приближенными к пациентам с точки зрения происхождения.

Несколько больших справочных наборов данных, например, от Консорциума проекта 1000 геномов, Проекта секвенирования экзома (ESP) или Консорциума агрегации экзома (ExAC), являются общедоступными и предоставляют информацию о вариантах, обнаруженных в экзомах или полных геномах людей с предками в различные популяции и их соответствующие частоты. Европейцы хорошо представлены в этой базе данных. Однако нет информации о географическом регионе Европы, из которого происходят люди, за исключением финнов, которые рассматриваются отдельно от остальной Европы. Однако предыдущие исследования с использованием SNP-чипов показали, что существуют некоторые различия в частотах аллелей между популяциями континентальной Европы и что эти различия могут привести к ложноположительным результатам в исследованиях ассоциации. Эти различия частоты аллелей в распространенных вариантах также обнаруживаются между регионами внутри страны, как было обнаружено в нескольких исследованиях различных европейских популяций, включая Францию. Очень важно описать эти географические модели мелкомасштабной стратификации, чтобы обеспечить эффективное сопоставление случаев и контролей в исследованиях ассоциации. Это особенно верно, когда интерес представляют редкие варианты, поскольку эти варианты в большинстве своем являются молодыми вариантами, недавно появившимися в локальных популяциях и не распространившимися на большие географические регионы.

Доступ к последовательностям ДНК людей, имеющих общее происхождение с пациентами, также представляет интерес при анализе индивидуальных геномов для постановки диагноза. Таким образом, необходима информация о частотном распределении аллелей в тех же географических районах, где пациенты имеют предков, чтобы помочь выбрать варианты, которые наиболее вероятно вовлечены в заболевание и, следовательно, должны быть протестированы в функциональных тестах.

Первый проект, ориентированный на западную часть Франции, реализуется в Institut du Thorax в Нанте. Предварительные результаты показали, что использование этой группы лиц улучшает фильтрацию вариантов в геномах пациентов с похожим происхождением. Поэтому следует приложить усилия для охвата других географических регионов Франции.

Чтобы предоставить такую ​​общую панель населения для Франции, проект POPGEN выберет 10 000 человек из когорты CONSTANCES, происходящих из разных регионов Франции за пределами западной части. У этих участников будет извлечена ДНК из наборов слюны и проведено генотипирование с использованием SNP-чипа. Из этих 10 000 человек у 4 000 будет секвенирован весь геном. Это исследование является одним из четырех пилотных проектов французского плана геномной медицины (FMG 2025). План FMG2025 направлен на внедрение секвенирования генома в рутинную клиническую практику для ускорения и улучшения диагностики. Проект POPGEN предоставит необходимые ссылки от населения Франции в целом, чтобы помочь отфильтровать распространенные варианты из геномов пациентов.