Bevölkerungsgenomische Diversität von Frankreich (POPGEN)

Die Entwicklung von Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien hat neue Möglichkeiten eröffnet, das menschliche Genom zu sequenzieren und alle genetischen Varianten im individuellen Genom zu identifizieren. In jedem Genom finden sich mehr als vier Millionen Unterschiede zur Referenzsequenz, also Varianten, und die eigentliche Herausforderung besteht darin, „die Nadeln in Nadelstapeln“ zu finden. Ein Großteil dieser Varianten ist neutral und hat keinen Einfluss auf den individuellen Phänotyp, aber einige von ihnen könnten die individuelle Gesundheit beeinträchtigen und zu Krankheiten führen. Es wurden Richtlinien vorgeschlagen, um Sequenzvarianten in Krankheiten einzubeziehen und falsch positive Berichte zu begrenzen. In diesen Richtlinien wird die Forderung betont, die Verteilungen von Varianten zwischen Patienten und großen Kontrolldatensätzen zu vergleichen, die den Patienten hinsichtlich der Abstammung so genau wie möglich entsprechen.

Mehrere große Referenzdatensätze wie die des 1000 Genomes Project Consortium, des Exome Sequencing Project (ESP) oder des Exome Aggregation Consortium (ExAC) sind öffentlich zugänglich und geben Auskunft über die Varianten, die in den Exomen oder ganzen Genomen von Personen mit Vorfahren gefunden wurden verschiedene Populationen und ihre jeweiligen Häufigkeiten. Europäer sind in dieser Datenbank gut vertreten. Es gibt jedoch keine Informationen über die geografische Region in Europa, aus der Personen stammen, mit Ausnahme der Finnen, die getrennt vom Rest Europas betrachtet werden. Frühere Studien mit SNP-Chips haben jedoch gezeigt, dass es einige Unterschiede in der Allelhäufigkeit zwischen kontinentaleuropäischen Populationen gibt und dass diese Unterschiede zu falsch positiven Ergebnissen in Assoziationsstudien führen können. Diese Allelhäufigkeitsunterschiede bei gemeinsamen Varianten sind auch zwischen Regionen innerhalb eines Landes nachweisbar, wie in mehreren Studien an verschiedenen europäischen Bevölkerungsgruppen, einschließlich Frankreich, festgestellt wurde. Es ist sehr wichtig, diese geografischen feinskaligen Schichtungsmuster zu beschreiben, um ein effizientes Matching von Fällen und Kontrollen in Assoziationsstudien zu ermöglichen. Dies gilt insbesondere dann, wenn das Interesse auf seltene Varianten gerichtet ist, da es sich bei diesen Varianten mehrheitlich um junge Varianten handelt, die kürzlich in lokalen Populationen aufgetaucht sind und sich nicht über große geografische Regionen ausgebreitet haben.

Der Zugang zu DNA-Sequenzen von Personen, die gemeinsame Vorfahren mit Patienten teilen, ist auch bei der Analyse individueller Genome für Diagnosen von Interesse. Informationen zur Allelhäufigkeitsverteilung in denselben geografischen Gebieten, in denen Patienten Vorfahren haben, sind daher erforderlich, um bei der Auswahl der Varianten zu helfen, die am wahrscheinlichsten an der Krankheit beteiligt sind und daher in funktionellen Assays getestet werden sollten.

Ein erstes Projekt mit Fokus auf Westfrankreich läuft am Institut du Thorax in Nantes. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass die Verwendung dieses Panels von Personen die Variantenfilterung in den Genomen von Patienten mit ähnlichen Vorfahren verbessert. Daher sollten Anstrengungen unternommen werden, um andere geografische Regionen Frankreichs abzudecken.

Um ein solches allgemeines Bevölkerungspanel für Frankreich bereitzustellen, wird das POPGEN-Projekt 10.000 Personen aus der CONSTANCES-Kohorte mit Vorfahren in verschiedenen Regionen Frankreichs außerhalb des westlichen Teils auswählen. Diesen Teilnehmern wird ihre DNA aus Speichel-Kits extrahiert und mit einem SNP-Chip genotypisiert. Von diesen 10.000 Personen wird bei 4.000 Personen das gesamte Genom sequenziert. Diese Studie ist eines der vier Pilotprojekte des France Genomic Medicine-Plans (FMG 2025). Der FMG2025-Plan zielt darauf ab, die Genomsequenzierung in den klinischen Alltag einzuführen, um Diagnosen zu beschleunigen und zu verbessern. Das POPGEN-Projekt wird die erforderlichen Referenzen aus der allgemeinen französischen Bevölkerung liefern, um dabei zu helfen, gemeinsame Varianten aus den Genomen von Patienten herauszufiltern.