Populasjonsgenomisk mangfold i Frankrike (POPGEN)

Utviklingen av sekvenseringsteknologier med høy gjennomstrømning har åpnet nye muligheter for å sekvensere det menneskelige genomet og identifisere alle genetiske varianter i det individuelle genomet. I hvert genom finnes mer enn fire millioner forskjeller fra referansesekvensen, dvs. varianter, og den virkelige utfordringen er å finne «nålene i stabler med nåler». Et flertall av disse variantene er nøytrale uten innvirkning på individuell fenotype, men noen av dem kan svekke individuell helse og føre til sykdom. Det er foreslått retningslinjer for å implisere sekvensvarianter i sykdommer og begrense falske positive rapporter. I disse retningslinjene er det lagt vekt på kravet om å sammenligne fordelinger av varianter mellom pasienter og store kontrolldatasett avstemt så nært som mulig til pasientene når det gjelder opphav.

Flere store referansedatasett som de fra 1000 Genomes Project Consortium, Exome Sequencing Project (ESP) eller Exome Aggregation Consortium (ExAC) er offentlig tilgjengelige og gir informasjon om variantene som finnes i eksomene eller hele genomene til individer med aner i forskjellige populasjoner og deres respektive frekvenser. Europeere er godt representert i denne databasen. Det er imidlertid ingen informasjon om den geografiske regionen i Europa hvor individer kommer fra, bortsett fra finnene som regnes som adskilt fra resten av Europa. Tidligere studier med SNP-brikker har imidlertid vist at det eksisterer noen forskjeller i allelfrekvenser mellom kontinentaleuropeiske populasjoner, og at disse forskjellene kan føre til falske positive resultater i assosiasjonsstudier. Disse allelfrekvensforskjellene ved vanlige varianter kan også påvises mellom regioner i et land som funnet av flere studier på forskjellige europeiske populasjoner, inkludert Frankrike. Det er svært viktig å beskrive disse geografiske stratifiseringsmønstrene i finskala for å tillate en effektiv matching av tilfeller og kontroller i assosiasjonsstudier. Dette gjelder spesielt når interessen er på sjeldne varianter da disse variantene for flertallet er unge varianter som nylig har dukket opp i lokale populasjoner og ikke spredt over store geografiske regioner.

Å ha tilgang til DNA-sekvenser fra individer som deler felles aner med pasienter er også av interesse når man analyserer individuelle genomer for diagnoser. Informasjon om allelfrekvensfordeling i de samme geografiske områdene der pasienter har aner, vil derfor være nødvendig for å hjelpe til med å velge de variantene som er mest sannsynlig involvert i sykdom og bør derfor testes i funksjonelle analyser.

Et første prosjekt med fokus på den vestlige delen av Frankrike pågår ved Institut du Thorax i Nantes. Foreløpige resultater har vist at bruk av dette panelet av individer forbedrer variantfiltrering i genomene til pasienter med lignende aner. Det bør derfor gjøres en innsats for å dekke andre geografiske regioner i Frankrike.

For å gi et slikt generelt befolkningspanel for Frankrike, vil POPGEN-prosjektet velge ut 10 000 individer fra CONSTANCES-kohorten med aner i forskjellige regioner i Frankrike utenfor den vestlige delen. Disse deltakerne vil få sitt DNA ekstrahert fra spyttsett og genotypet ved hjelp av SNP-chip. Blant disse 10 000 individene vil 4 000 individer få sekvensert hele genomet. Denne studien er et av de fire pilotprosjektene i Frankrikes genomiske medisinplan (FMG 2025). FMG2025-planen tar sikte på å introdusere genomsekvensering i rutinemessig klinisk praksis for å akselerere og forbedre diagnoser. POPGEN-prosjektet vil gi de nødvendige referansene fra den generelle franske befolkningen for å hjelpe til med å filtrere ut vanlige varianter fra genomene til pasienter.