Różnorodność genomowa populacji Francji (POPGEN)

Rozwój technologii sekwencjonowania o dużej przepustowości otworzył nowe możliwości sekwencjonowania ludzkiego genomu i identyfikacji wszystkich wariantów genetycznych w poszczególnych genomach. W każdym genomie znajduje się ponad cztery miliony różnic w stosunku do sekwencji referencyjnej, czyli wariantów, a prawdziwym wyzwaniem jest znalezienie „igieł w stosach igieł”. Większość z tych wariantów jest neutralna i nie ma wpływu na indywidualny fenotyp, ale niektóre z nich mogą pogarszać indywidualne zdrowie i prowadzić do choroby. Zaproponowano wytyczne dotyczące implikowania wariantów sekwencji w chorobach i ograniczania raportów fałszywie dodatnich. W tych wytycznych kładzie się nacisk na wymóg porównywania rozkładów wariantów między pacjentami i dużymi zbiorami danych kontrolnych dopasowanych jak najbliżej pacjentów pod względem pochodzenia.

Kilka dużych referencyjnych zestawów danych, takich jak te z 1000 Genomes Project Consortium, Exome Sequencing Project (ESP) lub Exome Aggregation Consortium (ExAC), jest publicznie dostępnych i zawiera informacje na temat wariantów znalezionych w egzomach lub całych genomach osób z przodkami w różne populacje i ich odpowiednie częstotliwości. Europejczycy są dobrze reprezentowani w tej bazie danych. Nie ma jednak informacji na temat regionu geograficznego w Europie, z którego pochodzą poszczególne osoby, z wyjątkiem Finów, którzy są traktowani oddzielnie od reszty Europy. Wcześniejsze badania z wykorzystaniem chipów SNP wykazały jednak, że istnieją pewne różnice w częstości alleli między populacjami Europy kontynentalnej i że różnice te mogą prowadzić do fałszywie dodatnich wyników w badaniach asocjacyjnych. Te różnice w częstotliwości alleli w typowych wariantach są również wykrywalne między regionami w obrębie kraju, jak stwierdzono w kilku badaniach przeprowadzonych na różnych populacjach europejskich, w tym we Francji. Bardzo ważne jest opisanie tych wzorców stratyfikacji geograficznej na małą skalę, aby umożliwić skuteczne dopasowanie przypadków i kontroli w badaniach asocjacyjnych. Jest to szczególnie prawdziwe, gdy zainteresowanie dotyczy rzadkich wariantów, ponieważ dla większości warianty te są młodymi wariantami, które niedawno pojawiły się w populacjach lokalnych i nie rozprzestrzeniły się na duże regiony geograficzne.

Dostęp do sekwencji DNA osób, które mają wspólne pochodzenie z pacjentami, jest również interesujący przy analizie poszczególnych genomów pod kątem diagnozy. Informacje dotyczące rozkładu częstości alleli w tych samych obszarach geograficznych, z których pacjenci mają przodków, będą zatem niezbędne, aby pomóc wybrać warianty, które najprawdopodobniej są zaangażowane w chorobę i dlatego powinny być testowane w testach funkcjonalnych.

Pierwszy projekt skupiający się na zachodniej części Francji jest realizowany w Institut du Thorax w Nantes. Wstępne wyniki wykazały, że użycie tego panelu osób poprawia filtrowanie wariantów w genomach pacjentów o podobnych przodkach. Należy zatem dołożyć starań, aby objąć inne regiony geograficzne Francji.

Aby zapewnić taki ogólny panel populacji dla Francji, projekt POPGEN wybierze 10 000 osobników z kohorty CONSTANCES, których przodkowie pochodzą z różnych regionów Francji poza zachodnią częścią. DNA tych uczestników zostanie wyekstrahowane z zestawów śliny i poddane genotypowaniu przy użyciu chipa SNP. Spośród tych 10 000 osobników, u 4000 zostanie zsekwencjonowany cały genom. To badanie jest jednym z czterech projektów pilotażowych planu France Genomic Medicine (FMG 2025). Plan FMG2025 ma na celu wprowadzenie sekwencjonowania genomu do rutynowej praktyki klinicznej w celu przyspieszenia i poprawy diagnozy. Projekt POPGEN zapewni wymagane referencje od ogólnej populacji francuskiej, aby pomóc odfiltrować powszechne warianty z genomów pacjentów.