Diversité génomique des populations de France (POPGEN)

Le développement des technologies de séquençage à haut débit a ouvert de nouvelles possibilités pour séquencer le génome humain et identifier toutes les variantes génétiques dans le génome individuel. Dans chaque génome, plus de quatre millions de différences par rapport à la séquence de référence, c'est-à-dire des variantes, sont trouvées et le véritable défi est de trouver "les aiguilles dans des piles d'aiguilles". La majorité de ces variantes sont neutres et n'ont aucun impact sur le phénotype individuel, mais certaines d'entre elles pourraient nuire à la santé individuelle et entraîner des maladies. Des lignes directrices ont été proposées pour impliquer des variants de séquence dans les maladies et limiter les rapports de faux positifs. Dans ces lignes directrices, l'accent est mis sur l'exigence de comparer les distributions des variants entre les patients et de grands ensembles de données de contrôle appariés aussi étroitement que possible aux patients en termes d'ascendance.

Plusieurs grands ensembles de données de référence tels que ceux du 1000 Genomes Project Consortium, de l'Exome Sequencing Project (ESP) ou de l'Exome Aggregation Consortium (ExAC) sont accessibles au public et donnent des informations sur les variants trouvés dans les exomes ou les génomes entiers d'individus ayant des ancêtres dans différentes populations et leurs fréquences respectives. Les Européens sont bien représentés dans cette base de données. Cependant, il n'y a pas d'informations sur la région géographique en Europe d'où les individus sont originaires, à l'exception des Finlandais qui sont considérés séparément du reste de l'Europe. Des études antérieures utilisant des puces SNP ont cependant montré qu'il existe des différences dans les fréquences alléliques entre les populations d'Europe continentale et que ces différences pourraient conduire à des résultats faussement positifs dans les études d'association. Ces différences de fréquence d'allèles à des variants communs sont également détectables entre les régions d'un même pays, comme l'ont constaté plusieurs études sur différentes populations européennes, dont la France. Il est très important de décrire ces schémas de stratification géographique à petite échelle pour permettre un appariement efficace des cas et des témoins dans les études d'association. C'est d'autant plus vrai lorsque l'on s'intéresse aux variants rares car ces variants sont, pour la plupart, des variants jeunes apparus récemment dans les populations locales et non répartis sur de grandes régions géographiques.

Avoir accès à des séquences d'ADN d'individus qui partagent une ascendance commune avec des patients est également intéressant lors de l'analyse de génomes individuels à des fins de diagnostic. Des informations concernant la distribution de la fréquence des allèles dans les mêmes zones géographiques où les patients ont des ancêtres seront donc nécessaires pour aider à sélectionner les variants les plus susceptibles d'être impliqués dans la maladie et doivent donc être testés dans des tests fonctionnels.

Un premier projet centré sur l'ouest de la France est en cours à l'Institut du Thorax de Nantes. Les résultats préliminaires ont montré que l'utilisation de ce panel d'individus améliore le filtrage des variantes dans les génomes de patients ayant des ancêtres similaires. Il faut donc s'efforcer de couvrir d'autres zones géographiques de France.

Pour fournir un tel panel de population générale pour la France, le projet POPGEN sélectionnera 10 000 individus de la cohorte CONSTANCES ayant une ascendance dans différentes régions de France hors ouest. Ces participants verront leur ADN extrait de kits salivaires et génotypé à l'aide d'une puce SNP. Parmi ces 10 000 individus, 4 000 individus verront leur génome entier séquencé. Cette étude fait partie des quatre projets pilotes du plan France Médecine Génomique (FMG 2025). Le plan FMG2025 vise à introduire le séquençage du génome dans la pratique clinique de routine pour accélérer et améliorer les diagnostics. Le projet POPGEN fournira les références nécessaires de la population générale française pour aider à filtrer les variantes communes des génomes des patients.