Befolkningsgenomisk mangfoldighed i Frankrig (POPGEN)

Udviklingen af ​​high throughput sekventeringsteknologier har åbnet nye muligheder for at sekventere det menneskelige genom og identificere alle genetiske varianter i det individuelle genom. I hvert genom findes mere end fire millioner forskelle fra referencesekvensen, det vil sige varianter, og den virkelige udfordring er at finde "nålene i stakke af nåle". Et flertal af disse varianter er neutrale uden indvirkning på individuel fænotype, men nogle af dem kan svække den enkeltes sundhed og føre til sygdom. Retningslinjer er blevet foreslået for at implicere sekvensvarianter i sygdomme og begrænse falsk positive rapporter. I disse retningslinjer lægges der vægt på kravet om at sammenligne fordelingen af ​​varianter mellem patienter og store kontroldatasæt, der er afstemt så tæt som muligt på patienterne med hensyn til herkomst.

Adskillige store referencedatasæt såsom dem fra 1000 Genomes Project Consortium, Exome Sequencing Project (ESP) eller Exome Aggregation Consortium (ExAC) er offentligt tilgængelige og giver information om de varianter, der findes i exomerne eller hele genomer fra individer med aner i forskellige populationer og deres respektive frekvenser. Europæere er godt repræsenteret i denne database. Der er dog ingen oplysninger om den geografiske region i Europa, hvor individer stammer fra, bortset fra finnerne, der betragtes som adskilt fra resten af ​​Europa. Tidligere undersøgelser med SNP-chips har imidlertid vist, at der eksisterer nogle forskelle i allelfrekvenser mellem kontinentaleuropæiske populationer, og at disse forskelle kan føre til falske positive resultater i associationsundersøgelser. Disse allelfrekvensforskelle ved almindelige varianter kan også påvises mellem regioner i et land, som fundet af adskillige undersøgelser af forskellige europæiske populationer, herunder Frankrig. Det er meget vigtigt at beskrive disse geografiske finskalastratifikationsmønstre for at muliggøre en effektiv matchning af tilfælde og kontroller i associationsstudier. Dette gælder især, når interessen er på sjældne varianter, da disse varianter for flertallet er unge varianter, der for nylig er dukket op i lokale befolkninger og ikke spredt over store geografiske områder.

At have adgang til DNA-sekvenser fra individer, der deler fælles herkomst med patienter, er også af interesse, når man analyserer individuelle genomer for diagnoser. Oplysninger om allelfrekvensfordeling i de samme geografiske områder, hvor patienterne har aner, vil derfor være nødvendige for at hjælpe med at udvælge de varianter, der er mest sandsynligt involveret i sygdom og bør derfor testes i funktionelle assays.

Et første projekt med fokus på den vestlige del af Frankrig er i gang på Institut du Thorax i Nantes. Foreløbige resultater har vist, at brugen af ​​dette panel af individer forbedrer variantfiltrering i genomerne af patienter med lignende aner. Der bør derfor gøres en indsats for at dække andre geografiske områder i Frankrig.

For at give et sådant generelt befolkningspanel til Frankrig, vil POPGEN-projektet udvælge 10.000 individer fra CONSTANCES-kohorte med aner i forskellige regioner i Frankrig uden for den vestlige del. Disse deltagere vil få deres DNA ekstraheret fra spytsæt og genotypet ved hjælp af SNP-chip. Blandt disse 10.000 individer vil 4.000 individer få sekventeret hele deres genom. Denne undersøgelse er et af de fire pilotprojekter i France Genomic Medicine-planen (FMG 2025). FMG2025-planen sigter mod at introducere genomsekventering i rutinemæssig klinisk praksis for at fremskynde og forbedre diagnoser. POPGEN-projektet vil give de nødvendige referencer fra den generelle franske befolkning for at hjælpe med at filtrere almindelige varianter fra patienters genomer.