Genomická diverzita populace Francie (POPGEN)

Vývoj vysoce výkonných sekvenačních technologií otevřel nové možnosti sekvenování lidského genomu a identifikaci všech genetických variant v individuálním genomu. V každém genomu je nalezeno více než čtyři miliony rozdílů od referenční sekvence, tedy variant, a skutečným úkolem je najít „jehly ve hromadách jehel“. Většina těchto variant je neutrálních bez dopadu na individuální fenotyp, ale některé z nich by mohly poškodit zdraví jedince a vést k onemocnění. Byly navrženy pokyny pro implikaci sekvenčních variant u nemocí a omezení falešně pozitivních zpráv. V těchto pokynech je kladen důraz na požadavek porovnat distribuci variant mezi pacienty a velké kontrolní soubory dat, které se co nejvíce shodují s pacienty z hlediska původu.

Několik velkých referenčních datových souborů, jako jsou soubory z 1000 Genomes Project Consortium, Exome Sequencing Project (ESP) nebo Exome Aggregation Consortium (ExAC), je veřejně dostupných a poskytuje informace o variantách nalezených v exomech nebo celých genomech jedinců s předky v různé populace a jejich příslušné frekvence. Evropané jsou v této databázi dobře zastoupeni. Neexistují však žádné informace o zeměpisné oblasti v Evropě, odkud jednotlivci pocházejí, kromě Finů, kteří jsou posuzováni odděleně od zbytku Evropy. Předchozí studie využívající SNP-čipy však ukázaly, že existují určité rozdíly ve frekvencích alel mezi kontinentálními evropskými populacemi a že tyto rozdíly by mohly vést k falešně pozitivním výsledkům v asociačních studiích. Tyto rozdíly ve frekvenci alel v běžných variantách jsou také zjistitelné mezi regiony v rámci země, jak zjistilo několik studií na různých evropských populacích, včetně Francie. Je velmi důležité popsat tyto geografické vzory stratifikace v jemném měřítku, aby bylo možné účinně sladit případy a kontroly v asociačních studiích. To platí zejména tehdy, když je zájem o vzácné varianty, protože tyto varianty jsou pro většinu mladých variant, které se nedávno objevily v místních populacích a nerozšířily se do velkých geografických oblastí.

Mít přístup k sekvencím DNA od jedinců, kteří sdílejí společný původ s pacienty, je také zajímavé při analyzování jednotlivých genomů pro diagnózy. Informace týkající se distribuce frekvence alel ve stejných geografických oblastech, kde mají pacienti původ, budou proto nezbytné, aby pomohly vybrat varianty, které se s největší pravděpodobností podílejí na onemocnění, a měly by proto být testovány ve funkčních testech.

První projekt zaměřený na západní část Francie probíhá v Institut du Thorax v Nantes. Předběžné výsledky ukázaly, že použití tohoto panelu jedinců zlepšuje filtrování variant v genomech pacientů s podobnými předky. Je proto třeba vyvinout úsilí k pokrytí dalších zeměpisných oblastí Francie.

Aby projekt POPGEN poskytl takový obecný populační panel pro Francii, vybere 10 000 jedinců z kohorty CONSTANCES s předky v různých regionech Francie mimo západní část. Těmto účastníkům bude extrahována DNA ze slinných souprav a genotypizována pomocí SNP-čipu. Z těchto 10 000 jedinců bude mít 4 000 jedinců sekvenován celý genom. Tato studie je jedním ze čtyř pilotních projektů francouzského plánu genomické medicíny (FMG 2025). Plán FMG2025 se zaměřuje na zavedení sekvenování genomu do rutinní klinické praxe s cílem urychlit a zlepšit diagnostiku. Projekt POPGEN poskytne požadované reference od běžné francouzské populace, které pomohou odfiltrovat běžné varianty z genomů pacientů.