Diversidade genômica populacional da França (POPGEN)

O desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento de alto rendimento abriu novas possibilidades para sequenciar o genoma humano e identificar todas as variantes genéticas no genoma individual. Em cada genoma, são encontradas mais de quatro milhões de diferenças em relação à sequência de referência, ou seja, variantes, e o verdadeiro desafio é encontrar "as agulhas em pilhas de agulhas". A maioria dessas variantes é neutra, sem impacto no fenótipo individual, mas algumas delas podem prejudicar a saúde individual e levar à doença. Diretrizes foram propostas para implicar variantes de sequência em doenças e limitar relatos de falsos positivos. Nessas diretrizes, a ênfase é colocada no requisito de comparar as distribuições de variantes entre pacientes e grandes conjuntos de dados de controle correspondentes o mais próximo possível dos pacientes em termos de ancestralidade.

Vários grandes conjuntos de dados de referência, como os do 1000 Genomes Project Consortium, o Exome Sequencing Project (ESP) ou o Exome Aggregation Consortium (ExAC) estão disponíveis publicamente e fornecem informações sobre as variantes encontradas nos exomas ou genomas inteiros de indivíduos com ancestrais em diferentes populações e suas respectivas frequências. Os europeus estão bem representados nesta base de dados. No entanto, não há informações sobre a região geográfica da Europa de onde os indivíduos são originários, exceto para os finlandeses que são considerados separadamente do restante da Europa. Estudos anteriores usando SNP-chips mostraram, no entanto, que existem algumas diferenças nas frequências alélicas entre as populações da Europa continental e que essas diferenças podem levar a resultados falsos positivos em estudos de associação. Essas diferenças de frequência de alelos em variantes comuns também são detectáveis ​​entre regiões dentro de um país, conforme encontrado por vários estudos em diferentes populações europeias, incluindo a França. É muito importante descrever esses padrões geográficos de estratificação em escala fina para permitir uma correspondência eficiente de casos e controles em estudos de associação. Isso é especialmente verdadeiro quando o interesse está em variantes raras, pois essas variantes são, em sua maioria, variantes jovens que apareceram recentemente em populações locais e não se espalharam por grandes regiões geográficas.

Ter acesso a sequências de DNA de indivíduos que compartilham ancestralidade comum com pacientes também é interessante ao analisar genomas individuais para diagnósticos. Informações sobre a distribuição de frequência de alelos nas mesmas áreas geográficas onde os pacientes têm ascendência serão, portanto, necessárias para ajudar a selecionar as variantes que são as mais prováveis ​​envolvidas na doença e, portanto, devem ser testadas em ensaios funcionais.

Um primeiro projeto com foco na parte ocidental da França está em andamento no Institut du Thorax em Nantes. Os resultados preliminares mostraram que o uso desse painel de indivíduos melhora a filtragem de variantes nos genomas de pacientes com ancestrais semelhantes. Portanto, esforços devem ser feitos para cobrir outras regiões geográficas da França.

Para fornecer um painel de população geral para a França, o projeto POPGEN selecionará 10.000 indivíduos da coorte CONSTANCES com ascendência em diferentes regiões da França fora da parte ocidental. Esses participantes terão seu DNA extraído de kits salivares e genotipados usando SNP-chip. Desses 10.000 indivíduos, 4.000 terão todo o seu genoma sequenciado. Este estudo é um dos quatro projetos-piloto do plano France Genomic Medicine (FMG 2025). O plano FMG2025 visa introduzir o sequenciamento do genoma na prática clínica de rotina para acelerar e melhorar os diagnósticos. O projeto POPGEN fornecerá as referências necessárias da população francesa em geral para ajudar a filtrar variantes comuns dos genomas dos pacientes.