Diversità genomica della popolazione della Francia (POPGEN)

Lo sviluppo di tecnologie di sequenziamento ad alto rendimento ha aperto nuove possibilità per sequenziare il genoma umano e identificare tutte le varianti genetiche nel singolo genoma. In ogni genoma si trovano più di quattro milioni di differenze rispetto alla sequenza di riferimento, cioè varianti, e la vera sfida è trovare "gli aghi in pile di aghi". La maggior parte di queste varianti è neutra senza alcun impatto sul fenotipo individuale, ma alcune di esse potrebbero compromettere la salute individuale e portare a malattie. Sono state proposte linee guida per implicare le varianti di sequenza nelle malattie e limitare le segnalazioni di falsi positivi. In queste linee guida, l'accento è posto sul requisito di confrontare le distribuzioni delle varianti tra i pazienti e gli ampi set di dati di controllo abbinati il ​​​​più possibile ai pazienti in termini di ascendenza.

Diversi grandi set di dati di riferimento come quelli del 1000 Genomes Project Consortium, dell'Exome Sequencing Project (ESP) o dell'Exome Aggregation Consortium (ExAC) sono pubblicamente disponibili e forniscono informazioni sulle varianti trovate negli esomi o nell'intero genoma di individui con antenati in diverse popolazioni e le rispettive frequenze. Gli europei sono ben rappresentati in questo database. Tuttavia, non ci sono informazioni sulla regione geografica in Europa da cui provengono gli individui, ad eccezione dei finlandesi che sono considerati separatamente dal resto d'Europa. Studi precedenti che utilizzavano chip SNP hanno tuttavia dimostrato che esistono alcune differenze nelle frequenze alleliche tra le popolazioni dell'Europa continentale e che queste differenze potrebbero portare a risultati falsi positivi negli studi di associazione. Queste differenze di frequenza allelica nelle varianti comuni sono rilevabili anche tra le regioni all'interno di un paese, come rilevato da diversi studi su diverse popolazioni europee, inclusa la Francia. È molto importante descrivere questi modelli di stratificazione geografica su scala fine per consentire un'efficiente corrispondenza di casi e controlli negli studi di associazione. Ciò è particolarmente vero quando l'interesse è per le varianti rare in quanto queste varianti sono, per la maggior parte, varianti giovani apparse di recente nelle popolazioni locali e non diffuse in grandi regioni geografiche.

Avere accesso alle sequenze di DNA di individui che condividono origini comuni con i pazienti è anche interessante quando si analizzano i singoli genomi per le diagnosi. Saranno quindi necessarie informazioni riguardanti la distribuzione della frequenza allelica nelle stesse aree geografiche in cui i pazienti hanno ascendenza per aiutare a selezionare le varianti che sono le più probabilmente coinvolte nella malattia e dovrebbero quindi essere testate nei test funzionali.

Un primo progetto incentrato sulla parte occidentale della Francia è in corso presso l'Institut du Thorax di Nantes. I risultati preliminari hanno dimostrato che l'utilizzo di questo pannello di individui migliora il filtraggio delle varianti nei genomi di pazienti con antenati simili. Occorre pertanto compiere sforzi per coprire altre regioni geografiche della Francia.

Per fornire un tale panel di popolazione generale per la Francia, il progetto POPGEN selezionerà 10.000 individui dalla coorte CONSTANCES con origini in diverse regioni della Francia al di fuori della parte occidentale. Questi partecipanti avranno il loro DNA estratto da kit salivari e genotipizzati utilizzando SNP-chip. Tra questi 10.000 individui, 4.000 individui avranno il loro intero genoma sequenziato. Questo studio è uno dei quattro progetti pilota del piano France Genomic Medicine (FMG 2025). Il piano FMG2025 mira a introdurre il sequenziamento del genoma nella pratica clinica di routine per accelerare e migliorare le diagnosi. Il progetto POPGEN fornirà i riferimenti richiesti dalla popolazione generale francese per aiutare a filtrare le varianti comuni dai genomi dei pazienti.