Populatie Genomic Diversiteit van Frankrijk (POPGEN)

De ontwikkeling van high-throughput sequencing-technologieën heeft nieuwe mogelijkheden geopend om het menselijk genoom te sequensen en alle genetische varianten in het individuele genoom te identificeren. In elk genoom worden meer dan vier miljoen verschillen met de referentiesequentie, d.w.z. varianten, gevonden en de echte uitdaging is om "de naalden in stapels naalden" te vinden. De meeste van deze varianten zijn neutraal en hebben geen invloed op het individuele fenotype, maar sommige kunnen de individuele gezondheid aantasten en tot ziekte leiden. Er zijn richtlijnen voorgesteld voor het impliceren van sequentievarianten bij ziekten en het beperken van fout-positieve meldingen. In deze richtlijnen wordt de nadruk gelegd op de vereiste om de verdelingen van varianten tussen patiënten en grote controledatasets te vergelijken die qua afkomst zo goed mogelijk overeenkomen met de patiënten.

Verschillende grote referentiedatasets zoals die van het 1000 Genomes Project Consortium, het Exome Sequencing Project (ESP) of het Exome Aggregation Consortium (ExAC) zijn openbaar beschikbaar en geven informatie over de varianten die worden gevonden in de exomen of hele genomen van individuen met voorouders in verschillende populaties en hun respectieve frequenties. Europeanen zijn goed vertegenwoordigd in deze database. Er is echter geen informatie over de geografische regio in Europa waar individuen vandaan komen, met uitzondering van de Finnen die los van de rest van Europa worden beschouwd. Eerdere studies met behulp van SNP-chips hebben echter aangetoond dat er enkele verschillen bestaan ​​in allelfrequenties tussen continentale Europese populaties en dat deze verschillen kunnen leiden tot fout-positieve resultaten in associatiestudies. Deze allelfrequentieverschillen bij veelvoorkomende varianten zijn ook detecteerbaar tussen regio's binnen een land, zoals blijkt uit verschillende onderzoeken naar verschillende Europese populaties, waaronder Frankrijk. Het is erg belangrijk om deze geografische stratificatiepatronen op fijne schaal te beschrijven om een ​​efficiënte afstemming van gevallen en controles in associatiestudies mogelijk te maken. Dit geldt met name wanneer de interesse uitgaat naar zeldzame varianten, aangezien deze varianten voor het merendeel jonge varianten zijn die recentelijk zijn verschenen in lokale populaties en niet verspreid zijn over grote geografische regio's.

Toegang hebben tot DNA-sequenties van individuen die een gemeenschappelijke afstamming delen met patiënten is ook van belang bij het analyseren van individuele genomen voor diagnoses. Informatie over de allelfrequentieverdeling in dezelfde geografische gebieden waar patiënten voorouders hebben, zal daarom nodig zijn om de varianten te helpen selecteren die het meest waarschijnlijk betrokken zijn bij ziekte en daarom moeten worden getest in functionele assays.

Aan het Institut du Thorax in Nantes loopt een eerste project gericht op het westelijk deel van Frankrijk. Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat het gebruik van dit panel van individuen de filtering van varianten in het genoom van patiënten met vergelijkbare voorouders verbetert. Er moeten daarom inspanningen worden geleverd om andere geografische regio's van Frankrijk te bestrijken.

Om zo'n algemeen bevolkingspanel voor Frankrijk te bieden, zal het POPGEN-project 10.000 individuen selecteren uit het CONSTANCES-cohort met voorouders in verschillende regio's van Frankrijk buiten het westelijk deel. Van deze deelnemers wordt hun DNA uit speekselkits gehaald en gegenotypeerd met behulp van een SNP-chip. Van deze 10.000 individuen zal van 4.000 individuen hun hele genoom gesequenced worden. Deze studie is een van de vier pilootprojecten van het France Genomic Medicine plan (FMG 2025). Het FMG2025-plan is gericht op het introduceren van genoomsequencing in de dagelijkse klinische praktijk om diagnoses te versnellen en te verbeteren. Het POPGEN-project zal de vereiste referenties van de algemene Franse bevolking opleveren om gemeenschappelijke varianten uit het genoom van patiënten te filteren.