Populationsgenomisk mångfald i Frankrike (POPGEN)

Utvecklingen av sekvenseringsteknologier med hög genomströmning har öppnat nya möjligheter att sekvensera det mänskliga genomet och identifiera alla genetiska varianter i det individuella genomet. I varje genom finns mer än fyra miljoner skillnader från referenssekvensen, det vill säga varianter, och den verkliga utmaningen är att hitta "nålarna i staplar av nålar". En majoritet av dessa varianter är neutrala utan inverkan på individuell fenotyp, men några av dem kan försämra individuell hälsa och leda till sjukdom. Riktlinjer har föreslagits för att implicera sekvensvarianter i sjukdomar och begränsa falskt positiva rapporter. I dessa riktlinjer läggs tonvikten på kravet att jämföra fördelningarna av varianter mellan patienter och stora kontrolldatauppsättningar som så nära som möjligt matchar patienterna vad gäller härkomst.

Flera stora referensdatauppsättningar som de från 1000 Genomes Project Consortium, Exome Sequencing Project (ESP) eller Exome Aggregation Consortium (ExAC) är allmänt tillgängliga och ger information om de varianter som finns i exomen eller hela genomen hos individer med anor i olika populationer och deras respektive frekvenser. Européer är väl representerade i denna databas. Det finns dock ingen information om den geografiska region i Europa som individer härstammar ifrån, förutom finländarna som betraktas som separata från övriga Europa. Tidigare studier med SNP-chips har dock visat att det finns vissa skillnader i allelfrekvenser mellan kontinentaleuropeiska populationer och att dessa skillnader kan leda till falskt positiva resultat i associationsstudier. Dessa allelfrekvensskillnader vid vanliga varianter är också detekterbara mellan regioner inom ett land, vilket har upptäckts av flera studier på olika europeiska populationer, inklusive Frankrike. Det är mycket viktigt att beskriva dessa geografiska finskaliga stratifieringsmönster för att möjliggöra en effektiv matchning av fall och kontroller i associationsstudier. Detta gäller särskilt när intresset ligger på sällsynta varianter då dessa varianter, för majoriteten, är unga varianter som nyligen har dykt upp i lokala populationer och inte spridit sig över stora geografiska regioner.

Att ha tillgång till DNA-sekvenser från individer som har gemensamma anor med patienter är också av intresse när man analyserar individuella genom för diagnoser. Information om allelfrekvensfördelning i samma geografiska områden där patienterna har anor kommer därför att vara nödvändig för att hjälpa till att välja de varianter som är mest sannolikt involverade i sjukdomen och bör därför testas i funktionella analyser.

Ett första projekt med fokus på den västra delen av Frankrike pågår vid Institut du Thorax i Nantes. Preliminära resultat har visat att användningen av denna panel av individer förbättrar variantfiltrering i genomen hos patienter med liknande anor. Ansträngningar bör därför göras för att täcka andra geografiska regioner i Frankrike.

För att tillhandahålla en sådan allmän befolkningspanel för Frankrike kommer POPGEN-projektet att välja ut 10 000 individer från CONSTANCES-kohorten med anor i olika regioner i Frankrike utanför den västra delen. Dessa deltagare kommer att få sitt DNA extraherat från salivkit och genotypas med SNP-chip. Bland dessa 10 000 individer kommer 4 000 individer att få hela genomet sekvenserat. Denna studie är ett av de fyra pilotprojekten i France Genomic Medicine-planen (FMG 2025). FMG2025-planen syftar till att introducera genomsekvensering i rutinmässig klinisk praxis för att påskynda och förbättra diagnoser. POPGEN-projektet kommer att tillhandahålla de referenser som krävs från den allmänna franska befolkningen för att hjälpa till att filtrera bort vanliga varianter från patienternas genom.