Pembrolitsumabi aksitinibin kanssa toistuvassa kohdun limakalvon syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava toistuva kohdun limakalvosyöpä ja puutteellinen epäsopivuuskorjausjärjestelmä. Yhteensopimattomuuden korjauspuutos määritellään 1. Immunohistokemia, jossa yhden näistä proteiineista ilmentymisen häviäminen kasvainkudoksessa on määritelty hoitostandardissa: MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2, 2. PCR:llä epästabiili mikrostaelliitti (MSI) hoitostandardia kohden, 3. MSI-korkeus seuraavan sukupolven sekvensoinnilla kaupallisella alustalla, erityisesti CARIS-, TEMPUS- tai Foundation-testauksella.
• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu endometrioidi, kirkassoluinen, korkealaatuinen seroottinen, erilaistumaton karsinooma tai sekahistologia.
• Hänellä on täytynyt olla aiempaa hoitoa PD1-estäjillä, pembrolitsumabilla.
• Enintään 5 aikaisempaa hoitojaksoa sallitaan.
• Aiempi angiogeneesin vastainen hoito ei ole sallittua. Bevasitsumabi, jos sitä annetaan kemoterapian kanssa primaarisessa tai adjuvanttihoidossa, on sallittu, jos hoitovapaa aikaväli on yli 6 kuukautta.
• Koehenkilöillä on oltava RECIST 1.1:een perustuva mitattavissa oleva sairaus ja vähintään yksi kohdeleesio.
• Koehenkilöiden ECOG-suorituskyvyn tilan on oltava 0–1.

• Koehenkilöillä on oltava alla määritellyt normaalit elinten ja ytimen toiminnot 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta, ellei toisin mainita:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (saanut olla verensiirrossa)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN tai ASAT- ja ALT-tasot ≤ 5 x ULN (potilailla, joilla on dokumentoitu metastaattinen maksasairaus).
  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan
  • TSH normaaleissa laitosrajoissa. Jos potilas on kohonnut, potilas voi olla kelvollinen, jos endokriininen asiantuntija arvioi hänet, hänelle määrätään korvaushoito ja hänen katsotaan olevan kelvollinen ilman nykyistä tai aikaisempaa autoimmuunisairautta.
• Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevien naisten seulonnassa.
• halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen hoidon jälkeen, jos heillä on hedelmällistä ikää
• Arkistoidun FFPE-kasvainkudoslohkon saatavuus ensisijaisesta diagnoosinäytteestä, metastaattisesta tai toistuvasta kohdasta. Jos FFPE-kudosblokkia ei voida antaa, 15 värjäämätöntä objektilasia (vähintään 10) hyväksytään. Katso täydelliset tiedot laboratorion käsikirjasta.
• Virtsan proteiini <2+ virtsan mittatikulla. Jos mittatikku on >2+, tarvitaan 24 tunnin virtsan proteiinia <2 g 24 tunnin aikana.
• Ei todisteita hallitsemattomasta verenpaineesta, mikä on dokumentoitu kahdella perusverenpainelukemalla (BP), jotka otettiin vähintään 1 tunnin välein, olipa kyseessä sama tai eri käynnit. Systolisen verenpaineen peruslukemien on oltava < 140 mm Hg ja diastolisen verenpaineen perustason < 90 mm Hg. Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallitsemiseksi on sallittua.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on sarkooma tai karsinosarkooma
• Mismatch korjaa taitavia kasvaimia
• Potilaat, joilla on primaarinen platinahoitoon reagoimaton syöpä, joka on määritelty etenemään primaarisen platinahoidon aikana tai kolmen kuukauden sisällä sen jälkeen.
• Aiempi syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PD1- tai PDL1- tai CTLA4-estäjillä tai muilla immunoterapeuttisilla aineilla pembrolitsumabia lukuun ottamatta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa anti-VEGF-hoitoa, kuten edellä on selitetty
• Suolen tukkeuma (gastrostomialetkun kanssa tai ilman) tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä
• Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen suolen perforaatio tai fisteli
• Hallitsematon hypertensio, joka määritellään 140/90 tai enemmän huolimatta lääketieteellisestä hoidosta useilla lääkkeillä
• ECOG-suorituskyky >1
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immuunivastetta stimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä immunosuppressiivista hoitoa, paitsi:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioon (esim. CT-esilääkitys).
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Tunnettu HIV-positiivisten testien historia tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä.
• Tunnettu immuunivälitteinen paksusuolentulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi.
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ), tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita: Henkilöt, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 3 vuotta ja tutkijan mielestä heillä on alhainen uusiutumisriski tuosta pahanlaatuisuudesta. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelpoisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa.
• Tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen)
• Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)"
• Aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); Kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni pneumoniitti, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.

• Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, mukaan lukien:

  • Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä;
  • Suonensisäisen ravinnon vaatimus;
  • Aktiivisen peptisen haavataudin hoito viimeisen 6 kuukauden aikana;
  • Aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto, joka ei liity syöpään, josta on osoituksena kliinisesti merkittävä hematemesis, hematochesia tai melena viimeisten 3 kuukauden aikana ilman endoskopialla tai kolonoskopialla dokumentoituja todisteita paranemisesta;
  • Imeytymishäiriöt.
• Antikoagulanttihoidon tarve suun kautta otettavien K-vitamiiniantagonistien kanssa. Pieniannoksiset antikoagulantit keskuslaskimolaitteen avoimuuden ylläpitämiseksi tai syvän laskimotromboosin ehkäisemiseksi ovat sallittuja. Pienen molekyylipainon hepariinin terapeuttinen käyttö on sallittua.
• Näyttö haavan riittämättömästä paranemisesta.
• Asteen > 3 verenvuoto 4 viikon sisällä potilaan rekisteröinnistä.
• Todisteet sydänlihaksen tai sydänpussin kasvaimesta tai sydämeen ulottuvasta kasvaintukosta.
• Jatkuvat tunnetut sydämen rytmihäiriöt, joiden NCI CTCAE -aste on > 2, tai QTc-ajan pidentyminen > 500 ms.
• Nykyinen käyttö tai odotettu hoidon tarve lääkkeillä tai elintarvikkeilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5-estäjiä, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen potilaan rekisteröintiä (esim. greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevillan appelsiinit, pomelot ], ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, troleandomysiini, mibeafratsoli ja mibeafratsoli). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4/5:n indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän sisällä ennen potilaan ottamista, esim. fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma.