Pembrolizumab avec Axitinib dans le cancer de l'endomètre récurrent

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir un cancer de l'endomètre récurrent avec un système de réparation des mésappariements déficient. Le déficit de réparation des mésappariements est défini par 1. Immunohistochimie avec perte d'expression d'une de ces protéines dans le tissu tumoral tel que défini par le standard de soins : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, 2. Microstaellite (MSI) instable par PCR selon le standard de soins, 3. MSI élevé par séquençage de nouvelle génération à l'aide d'une plate-forme commerciale, en particulier les tests CARIS, TEMPUS ou Foundation.
• Les sujets doivent avoir un endométrioïde histologiquement confirmé, à cellules claires, séreux de haut grade, carcinome indifférencié ou histologie mixte.
• Doit avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1, le pembrolizumab.
• Jusqu'à 5 lignes de traitement antérieures sont autorisées.
• Un traitement anti-angiogénique antérieur n'est pas autorisé. Le bevacizumab, s'il est administré avec une chimiothérapie dans un contexte primaire ou adjuvant, est autorisé si l'intervalle sans traitement dépasse 6 mois.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 avec au moins une lésion cible.
• Les sujets doivent avoir un statut de performance ECOG de 0-1.

• Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, dans les 14 jours suivant l'inscription, sauf indication contraire :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (peut avoir été transfusé)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ouTaux d'AST et d'ALT ≤ 5 x ULN (pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie).
  • Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)
  • TSH dans les limites institutionnelles normales. S'il est élevé, le patient peut être éligible s'il est évalué par un spécialiste en endocrinologie, placé sous traitement de remplacement et jugé éligible sans maladie auto-immune actuelle ou antérieure.
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
• Volonté d'utiliser une contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière administration du traitement si le potentiel de procréer existe
• Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral FFPE d'archivage à partir d'un échantillon de diagnostic primaire, d'un site métastatique ou récurrent. Si un bloc de tissu FFPE ne peut pas être fourni, 15 lames non colorées (10 minimum) seront acceptables. Veuillez vous référer au manuel du laboratoire pour plus de détails.
• Protéine urinaire <2+ par bandelette urinaire. Si la bandelette réactive est > 2+, alors des protéines urinaires sur 24 heures < 2 g par 24 heures sont nécessaires.
• Aucune preuve d'hypertension non contrôlée, documentée par 2 lectures de pression artérielle (TA) de base prises à au moins 1 heure d'intervalle, qu'il s'agisse de la même visite ou de visites différentes. Les lectures de PA systolique de base doivent être <140 mm Hg et les lectures de PA diastolique de base doivent être <90 mm Hg. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de sarcome ou de carcinosarcome
• Tumeurs capables de réparer les mésappariements
• Patients atteints d'un cancer primaire réfractaire au platine défini comme progressant pendant ou dans les 3 mois suivant la fin du traitement primaire au platine.
• Traitement anticancéreux antérieur dans les 3 semaines précédant l'inscription à l'étude.
• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription à l'étude, ont interrompu le traitement par corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de PD1 ou PDL1 ou CTLA4 ou d'autres agents immunothérapeutiques à l'exception du pembrolizumab.
• Patients ayant reçu un traitement anti-VEGF antérieur comme expliqué ci-dessus
• Occlusion intestinale (avec ou sans tube de gastrostomie) ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale
• Patients avec une perforation intestinale antérieure ou actuelle ou une fistule
• Hypertension non contrôlée définie comme 140/90 ou plus malgré une prise en charge médicale avec plusieurs médicaments
• Performances ECOG >1
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

• Patients actuellement sous traitement immunosuppresseur sauf :

  • Injections intra-nasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Stéroïdes comme prémédication pour la réaction d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)."
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques n'excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Antécédents connus de colite à médiation immunitaire, de maladie intestinale inflammatoire, de pneumonie, de fibrose pulmonaire.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles n'ont pas eu de maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette malignité. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du sein in situ, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Infection active nécessitant un traitement systémique intraveineux.
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
• La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)"
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.

• Anomalies gastro-intestinales, y compris :

  • Incapacité à prendre des médicaments par voie orale ;
  • Nécessité d'une alimentation intraveineuse ;
  • Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ;
  • Saignement gastro-intestinal actif, non lié au cancer, mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna cliniquement significatif au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ;
  • Syndromes de malabsorption.
• Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale. Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité du dispositif d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'usage thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.
• Preuve d'une cicatrisation inadéquate.
• Hémorragie de grade> 3 dans les 4 semaines suivant l'inscription du patient.
• Preuve d'atteinte tumorale du myocarde ou du péricarde ou d'un thrombus tumoral s'étendant jusqu'au cœur.
• Dysrythmies cardiaques connues persistantes de grade NCI CTCAE> 2 ou allongement de l'intervalle QTc à> 500 msec.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments ou des aliments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours précédant l'inscription du patient (par exemple, jus de pamplemousse ou agrumes apparentés au pamplemousse/pamplemousse [par exemple, oranges de Séville, pomelos ], kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil et conivaptan). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours précédant l'inscription du patient, par exemple, le phénobarbital, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine, la rifapentine, la clévidipine, le millepertuis.