Pembrolizumab met axitinib bij recidiverende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten recidiverende endometriumkanker hebben met een gebrekkig herstelsysteem voor mismatches. Mismatch-reparatiedeficiëntie wordt gedefinieerd door 1. Immunohistochemie met verlies van expressie van een van deze eiwitten in tumorweefsel zoals gedefinieerd door de zorgstandaard: MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2, 2. Microstaelliet (MSI) onstabiel volgens PCR volgens de zorgstandaard, 3. MSI hoog door sequencing van de volgende generatie met behulp van een commercieel platform, met name CARIS-, TEMPUS- of Foundation-testen.
• Proefpersonen moeten histologisch bevestigd endometrioïde, heldere cellen, hoogwaardig sereus, ongedifferentieerd carcinoom of gemengde histologie hebben.
• Moet eerder zijn behandeld met een PD1-remmer, pembrolizumab.
• Maximaal 5 eerdere therapielijnen zijn toegestaan.
• Voorafgaande anti-angiogenese therapie is niet toegestaan. Bevacizumab indien gegeven met chemotherapie in primaire of adjuvante setting is toegestaan ​​als het behandelingsvrije interval langer is dan 6 maanden.
• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 met ten minste één doellaesie.
• Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-1 hebben.

• Proefpersonen moeten binnen 14 dagen na inschrijving een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd, tenzij anders aangegeven:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (mogelijk getransfundeerd)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) bereik
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN (voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever).
  • Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)
  • TSH binnen normale institutionele grenzen. Indien verhoogd, kan de patiënt in aanmerking komen als deze wordt beoordeeld door een endocriene specialist, op substitutietherapie wordt geplaatst en in aanmerking komt zonder huidige of eerdere auto-immuunziekte.
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste toediening van de behandeling als er kans is op kinderen
• Beschikbaarheid van een gearchiveerd FFPE-tumorweefselblok van primair diagnosespecimen, gemetastaseerde of recidiverende locatie. Als er geen FFPE-weefselblok kan worden geleverd, zijn 15 ongekleurde objectglaasjes (minimaal 10) acceptabel. Raadpleeg de laboratoriumhandleiding voor volledige details.
• Urine-eiwit <2+ door urinepeilstok. Als de peilstok >2+ is, dan is 24-uurs eiwit in de urine <2 g per 24 uur vereist.
• Geen bewijs van ongecontroleerde hypertensie, zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen (BP) die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn uitgevoerd, ongeacht of het gaat om hetzelfde bezoek of om verschillende bezoeken. De baseline systolische bloeddrukwaarden moeten <140 mm Hg zijn en de baseline diastolische bloeddrukwaarden moeten <90 mm Hg zijn. Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met sarcoom of carcinosarcoom
• Mismatch repareert bekwame tumoren
• Patiënten met primaire platina-refractaire kanker gedefinieerd als progressie tijdens of binnen 3 maanden na het voltooien van de primaire platina-therapie.
• Voorafgaande behandeling tegen kanker binnen 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan de studie-inschrijving, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met PD1- of PDL1- of CTLA4-remmers of andere immunotherapeutische middelen behalve pembrolizumab.
• Patiënten die eerdere anti-VEGF-therapie hebben gekregen, zoals hierboven uitgelegd
• Darmobstructie (met of zonder gastrostomiesonde) of onvermogen om orale medicatie in te nemen
• Patiënten met een eerdere of huidige darmperforatie of fistel
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als 140/90 of hoger ondanks medische behandeling met meerdere medicijnen
• ECOG-prestaties >1
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij het ontvangen van een immuunstimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

• Patiënten die momenteel immunosuppressieve therapie ondergaan, behalve:

  • Intra-nasale, geïnhaleerde, lokale of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scanpremedicatie).
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Bekende geschiedenis van immuungemedieerde colitis, inflammatoire darmziekte, pneumonitis, longfibrose.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest en door de onderzoeker worden geacht een laag risico op recidief te hebben van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: borstkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling en tijdens proeven is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v5 Graad ≥ 3)"
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 5 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.

• Gastro-intestinale afwijkingen waaronder:

  • Onvermogen om orale medicatie in te nemen;
  • Vereiste voor intraveneuze voeding;
  • Behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden;
  • Actieve gastro-intestinale bloeding, niet gerelateerd aan kanker, zoals blijkt uit klinisch significante hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van resolutie gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie;
  • Malabsorptiesyndromen.
• Vereiste van antistollingstherapie met orale vitamine K-antagonisten. Laaggedoseerde anticoagulantia voor het behoud van de doorgankelijkheid van het centraal veneuze toegangsapparaat of de preventie van diepe veneuze trombose zijn toegestaan. Therapeutisch gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan.
• Bewijs van onvoldoende wondgenezing.
• Graad >3 bloeding binnen 4 weken na inschrijving van de patiënt.
• Bewijs van tumorbetrokkenheid van het myocardium of pericardium of tumortrombus die zich uitstrekt tot aan het hart.
• Aanhoudende bekende hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad >2 of verlenging van het QTc-interval tot >500 msec.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt (bijv. grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycine, mibefradil en conivaptan). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
• Huidig ​​​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4 / 5-inductoren zijn, inclusief hun toediening binnen 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt, bijv. Fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, clevidipine, sint-janskruid.