Pembrolizumab mit Axitinib bei rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen rezidivierenden Endometriumkrebs mit mangelhaftem Mismatch-Reparatursystem haben. Mismatch-Repair-Defizienz ist definiert durch 1. Immunhistochemie mit Verlust der Expression eines dieser Proteine ​​im Tumorgewebe gemäß Definition durch Standardbehandlung: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, 2. Mikrostaellit (MSI) instabil durch PCR pro Behandlungsstandard, 3. MSI hoch durch Sequenzierung der nächsten Generation unter Verwendung kommerzieller Plattformen, insbesondere CARIS-, TEMPUS- oder Foundation-Tests.
• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes endometrioides, klarzelliges, hochgradiges seröses, undifferenziertes Karzinom oder eine gemischte Histologie aufweisen.
• Muss eine vorherige Therapie mit einem PD1-Inhibitor, Pembrolizumab, erhalten haben.
• Bis zu 5 vorherige Therapielinien sind erlaubt.
• Eine vorherige Anti-Angiogenese-Therapie ist nicht erlaubt. Bevacizumab ist bei Gabe zusammen mit einer Chemotherapie im primären oder adjuvanten Setting erlaubt, wenn das behandlungsfreie Intervall 6 Monate überschreitet.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 mit mindestens einer Zielläsion haben.
• Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben.

• Die Probanden müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben, sofern nicht anders angegeben:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (möglicherweise transfundiert)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN (für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)
  • TSH innerhalb normaler institutioneller Grenzen. Bei erhöhten Werten kann der Patient in Frage kommen, wenn er von einem endokrinen Spezialisten untersucht, auf eine Ersatztherapie gesetzt und ohne aktuelle oder frühere Autoimmunerkrankung als geeignet erachtet wird.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
• Bereitschaft, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Behandlungsverabreichung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn ein gebärfähiges Potenzial besteht
• Verfügbarkeit eines archivierten FFPE-Tumorgewebeblocks aus der primär diagnostizierten Probe, der metastatischen oder rezidivierenden Stelle. Wenn kein FFPE-Gewebeblock bereitgestellt werden kann, sind 15 ungefärbte Objektträger (mindestens 10) akzeptabel. Ausführliche Informationen finden Sie im Laborhandbuch.
• Protein im Urin <2+ durch Urinteststreifen. Wenn der Teststreifen >2+ ist, dann ist ein 24-Stunden-Protein im Urin von <2 g pro 24 Stunden erforderlich.
• Kein Hinweis auf unkontrollierten Bluthochdruck, dokumentiert durch 2 Basislinien-Blutdruckmessungen (BP), die im Abstand von mindestens 1 Stunde durchgeführt wurden, unabhängig davon, ob es sich um denselben Besuch oder um verschiedene Besuche handelte. Die systolischen BD-Ausgangswerte müssen < 140 mm Hg und die diastolischen BD-Ausgangswerte müssen < 90 mm Hg betragen. Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Blutdrucks ist erlaubt.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Sarkom oder Karzinosarkom
• Mismatch-Reparatur kompetente Tumore
• Patienten mit primär platinrefraktärem Krebs, definiert als Fortschreiten während oder innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss der primären Platintherapie.
• Vorherige Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studieneinschluss.
• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor der Aufnahme in die Studie von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind.
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit PD1- oder PDL1- oder CTLA4-Inhibitoren oder anderen Immuntherapeutika außer Pembrolizumab erhalten haben.
• Patienten, die zuvor eine Anti-VEGF-Therapie erhalten haben, wie oben erläutert
• Darmverschluss (mit oder ohne Gastrostomiesonde) oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Patienten mit einer früheren oder aktuellen Darmperforation oder Fistel
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als 140/90 oder höher trotz medizinischer Behandlung mit mehreren Medikamenten
• ECOG-Leistung >1
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.

• Patienten, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten, außer:

  • Intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)."
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen dieser Bösartigkeit. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Brustkrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis und während Studien ist verboten, außer für die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5 Grad ≥ 3)“
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.

• Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

  • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
  • Erfordernis einer intravenösen Ernährung;
  • Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten;
  • Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht im Zusammenhang mit Krebs steht, nachgewiesen durch klinisch signifikantes Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie;
  • Malabsorptionssyndrome.
• Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Hinweise auf unzureichende Wundheilung.
• Blutung > 3. Grades innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme des Patienten.
• Nachweis einer Tumorbeteiligung des Myokards oder Perikards oder Tumorthrombus bis zum Herzen.
• Andauernde bekannte Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Grad >2 oder Verlängerung des QTc-Intervalls auf >500 ms.
• Gegenwärtige Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der Patientenaufnahme (z. B. Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte [z ], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2%ige Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
• Derzeitige Anwendung oder erwarteter Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen vor der Patientenaufnahme, z. B. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut.