Pembrolizumab s axitinibem u recidivujícího karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít recidivující karcinom endometria s nedostatečným systémem opravy nesprávného párování. Deficit opravy nesouladu je definován 1. imunohistochemií se ztrátou exprese jednoho z těchto proteinů v nádorové tkáni podle definice standardní péče: MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2, 2. mikrostaelitu (MSI) nestabilní pomocí PCR podle standardní péče, 3. Vysoká MSI díky sekvenování nové generace pomocí komerční platformy, konkrétně testování CARIS, TEMPUS nebo Foundation.
• Subjekty musí mít histologicky potvrzený endometrioid, světlobuněčný, serózní, nediferencovaný karcinom vysokého stupně nebo smíšenou histologii.
• Musí mít předchozí léčbu inhibitorem PD1, pembrolizumabem.
• Je povoleno až 5 předchozích linií terapie.
• Předchozí antiangiogenní terapie není povolena. Bevacizumab, pokud je podáván s chemoterapií v primární nebo adjuvantní léčbě, je povolen, pokud interval bez léčby přesáhne 6 měsíců.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 s alespoň jednou cílovou lézí.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1.

• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů od zařazení, pokud není uvedeno jinak:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může být podán transfuzí)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN).
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 x ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).
  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)
  • TSH v normálních ústavních mezích. Pokud je zvýšená, pacient může být způsobilý, pokud je vyhodnocen endokrinním specialistou, je mu nasazena substituční léčba a je považován za způsobilého bez současného nebo předchozího autoimunitního onemocnění.
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
• Ochota používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a alespoň 30 dní po posledním podání léčby, pokud existuje možnost otěhotnění
• Dostupnost archivního bloku nádorové tkáně FFPE ze vzorku primární diagnózy, metastatického nebo recidivujícího místa. Pokud nelze poskytnout tkáňový blok FFPE, bude přijatelných 15 neobarvených sklíček (minimálně 10). Úplné podrobnosti naleznete v laboratorní příručce.
• Protein v moči <2+ pomocí měrky na moč. Pokud je měrka >2+, pak je vyžadována 24hodinová přítomnost bílkovin v moči <2 g za 24 hodin.
• Žádný důkaz nekontrolované hypertenze, jak je zdokumentováno 2 základními hodnotami krevního tlaku (BP), provedenými s odstupem alespoň 1 hodiny, ať už jde o stejnou návštěvu nebo různé návštěvy. Základní hodnoty systolického TK musí být <140 mm Hg a základní hodnoty diastolického TK musí být <90 mm Hg. Použití antihypertenzních léků ke kontrole TK je povoleno.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se sarkomem nebo karcinosarkomem
• Nádory schopné opravy nesouladu
• Pacienti s primárním karcinomem rezistentním na platinu definovaným jako progredující během nebo do 3 měsíců po dokončení primární léčby platinou.
• Předchozí protirakovinná terapie během 3 týdnů před zařazením do studie.
• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní.
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitory PD1 nebo PDL1 nebo CTLA4 nebo jinými imunoterapeutickými činidly kromě pembrolizumabu.
• Pacienti, kteří dostali předchozí terapii anti-VEGF, jak je vysvětleno výše
• Střevní obstrukce (s nebo bez gastrostomické sondy) nebo neschopnost užívat perorální léky
• Pacienti s předchozí nebo současnou perforací střeva nebo píštělí
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako 140/90 nebo vyšší navzdory lékařské léčbě pomocí více léků
• Výkon ECOG >1
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.

• Pacienti v současné době na imunosupresivní léčbě kromě:

  • Intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivní reakce (např. premedikace CT vyšetření).
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
• Těhotné nebo kojící pacientky.
• Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Známá anamnéza imunitně zprostředkované kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. toho zhoubného nádoru. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
• Očkování do 4 týdnů od první dávky léčby a během zkoušek je zakázáno s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5 ≥ 3)“
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

• Gastrointestinální abnormality včetně:

  • Neschopnost užívat perorální léky;
  • Požadavek na nitrožilní výživu;
  • Léčba aktivní peptické vředové choroby v posledních 6 měsících;
  • Aktivní gastrointestinální krvácení, nesouvisející s rakovinou, o čemž svědčí klinicky významná hemateméza, hematochezie nebo meléna v posledních 3 měsících bez průkazu ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií;
  • Malabsorpční syndromy.
• Požadavek antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K. Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií pro udržení průchodnosti centrálního žilního vstupu nebo prevenci hluboké žilní trombózy. Terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
• Důkaz o nedostatečném hojení ran.
• Krvácení stupně >3 do 4 týdnů od zařazení pacienta.
• Důkaz nádorového postižení myokardu nebo perikardu nebo nádorového trombu zasahujícího do srdce.
• Přetrvávající známé srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE >2 nebo prodloužení QTc intervalu na >500 ms.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby léky nebo potravinami, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů před zařazením pacienta (např. grapefruitový džus nebo grapefruit/grapefruity příbuzné citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin a conivapradil). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
• Současné použití nebo očekávaná potřeba léků, které jsou známy jako silné induktory CYP3A4/5, včetně jejich podávání během 10 dnů před zařazením pacienta, např. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, třezalka tečkovaná.