Pembrolizumab con axitinib en el cáncer de endometrio recidivante

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener cáncer de endometrio recurrente con un sistema de reparación de desajustes deficiente. La deficiencia de reparación de desajustes se define por 1. Inmunohistoquímica con pérdida de expresión de una de estas proteínas en el tejido tumoral según lo definido por el estándar de atención: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, 2. Microstaellite (MSI) inestable por PCR según el estándar de atención, 3. MSI alto por secuenciación de próxima generación utilizando una plataforma comercial, específicamente pruebas CARIS, TEMPUS o Foundation.
• Los sujetos deben tener endometrioide confirmado histológicamente, carcinoma de células claras, seroso de alto grado, carcinoma indiferenciado o histología mixta.
• Debe haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD1, pembrolizumab.
• Se permiten hasta 5 líneas de terapia previas.
• No se permite la terapia anti-angiogénesis previa. Bevacizumab, si se administra con quimioterapia en un entorno primario o adyuvante, se permite si el intervalo sin tratamiento supera los 6 meses.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 con al menos una lesión diana.
• Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-1.

• Los sujetos deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción, a menos que se indique lo contrario:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (puede haber sido transfundida)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
  • TSH dentro de los límites institucionales normales. Si está elevado, el paciente puede ser elegible si lo evalúa un especialista endocrino, se le coloca en terapia de reemplazo y se le considera elegible sin enfermedad autoinmune actual o previa.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
• Disposición a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento si existe la posibilidad de tener hijos
• Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo del espécimen de diagnóstico primario, sitio metastásico o recurrente. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo). Consulte el manual de laboratorio para obtener detalles completos.
• Proteína urinaria <2+ por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es >2+, entonces se requiere proteína urinaria de 24 horas <2 g por 24 horas.
• No hay evidencia de hipertensión no controlada según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial (PA) de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia, ya sea en la misma visita o en visitas diferentes. Las lecturas de PA sistólica de referencia deben ser <140 mm Hg y las lecturas de PA diastólica de referencia deben ser <90 mm Hg. Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la PA.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con sarcoma o carcinosarcoma
• Tumores competentes en la reparación de errores de emparejamiento
• Pacientes con cáncer primario refractario al platino definido como que progresa durante o dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia primaria con platino.
• Terapia anticancerígena previa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.
• Pacientes que hayan recibido terapia previa con inhibidores de PD1 o PDL1 o CTLA4 u otros agentes inmunoterapéuticos excepto pembrolizumab.
• Pacientes que hayan recibido terapia anti-VEGF previa como se explicó anteriormente
• Obstrucción intestinal (con o sin sonda de gastrostomía) o incapacidad para tomar medicamentos orales
• Pacientes con una perforación o fístula intestinal anterior o actual
• Hipertensión no controlada definida como 140/90 o mayor a pesar del manejo médico con múltiples medicamentos
• Rendimiento ECOG >1
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.

• Pacientes actualmente en terapia inmunosupresora excepto:

  • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Esteroides como premedicación para la reacción de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada)."
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia. de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5 Grado ≥ 3)"
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.

• Anomalías gastrointestinales que incluyen:

  • Incapacidad para tomar medicamentos orales;
  • Requerimiento de alimentación intravenosa;
  • Tratamiento para enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
  • Sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena clínicamente significativas en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
  • Síndromes de malabsorción.
• Requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad del dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. Se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
• Evidencia de curación inadecuada de heridas.
• Hemorragia de grado >3 dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción del paciente.
• Evidencia de compromiso tumoral del miocardio o pericardio o trombo tumoral que se extiende al corazón.
• Arritmias cardíacas conocidas en curso de grado NCI CTCAE >2 o prolongación del intervalo QTc a >500 mseg.
• Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos o alimentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la inscripción del paciente (p. ej., jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja [p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
• Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días anteriores a la inscripción del paciente, por ejemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan.