派姆单抗联合阿昔替尼治疗复发性子宫内膜癌

纳入标准：

• 受试者必须患有错配修复系统缺陷的复发性子宫内膜癌。 错配修复缺陷定义为 1. 免疫组织化学，按照护理标准定义，肿瘤组织中这些蛋白质之一的表达缺失：MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2， 2. 根据护理标准，通过 PCR 检测微卫星 (MSI) 不稳定， 3. 使用商业平台特别是 CARIS、TEMPUS 或 Foundation 测试的下一代测序的 MSI 高。
• 受试者必须具有经组织学证实的子宫内膜样癌、透明细胞癌、高级浆液性癌、未分化癌或混合组织学。
• 之前必须接受过 PD1 抑制剂 pembrolizumab 的治疗。
• 最多允许 5 个先前的治疗线。
• 不允许先前的抗血管生成治疗。 如果无治疗间隔超过 6 个月，则允许在主要或辅助环境中给予化疗的贝伐珠单抗。
• 受试者必须患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病，且至少有一个目标病变。
• 受试者的 ECOG 表现状态必须为 0-1。

• 除非另有说明，否则受试者必须在入组后 14 天内具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl（可能已输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板计数 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常 (ULN) 范围上限
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 AST 和 ALT 水平 ≤ 5 x ULN（对于有肝脏转移性疾病记录的受试者）。
  • 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • TSH 在正常机构范围内。 如果升高，如果患者由内分泌专家进行评估，接受替代治疗并被认为符合条件且当前或既往没有自身免疫性疾病，则患者可能符合条件。
• 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 筛查有生育能力的女性时血清或尿液妊娠试验阴性。
• 如果存在生育潜力，愿意在整个研究期间和最后一次治疗后至少 30 天内使用高效避孕
• 来自初步诊断标本、转移或复发部位的存档 FFPE 肿瘤组织块的可用性。 如果无法提供 FFPE 组织块，则可以接受 15 张未染色的载玻片（最少 10 张）。 有关完整详细信息，请参阅实验室手册。
• 尿液试纸显示尿蛋白 <2+。 如果试纸 >2+，则需要每 24 小时 24 小时尿蛋白 <2 克。
• 两次基线血压 (BP) 读数间隔至少 1 小时，无论是同次就诊还是不同次就诊，都没有证据表明高血压不受控制。 基线收缩压读数必须 <140 毫米汞柱，基线舒张压读数必须 <90 毫米汞柱。 允许使用抗高血压药物来控制血压。

排除标准：

• 肉瘤或癌肉瘤患者
• 错配修复能力强的肿瘤
• 原发性铂类难治性癌症患者定义为在完成原发性铂类治疗期间或 3 个月内出现疾病进展。
• 参加研究前 3 周内接受过抗癌治疗。
• 已知有症状的脑转移需要类固醇。 如果先前诊断出脑转移的患者已经完成治疗并且在研究登记之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周并且神经系统稳定，则他们符合条件。
• 既往接受过 PD1 或 PDL1 或 CTLA4 抑制剂或除派姆单抗以外的其他免疫治疗剂治疗的患者。
• 如上所述接受过抗 VEGF 治疗的患者
• 肠梗阻（有或没有胃造口管）或无法口服药物
• 既往或目前有肠穿孔或瘘管的患者
• 不受控制的高血压定义为 140/90 或更高，尽管使用多种药物进行医疗管理
• ECOG 表现 >1
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。

• 目前正在接受免疫抑制治疗的患者，除了：

  • 鼻内、吸入、局部或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。”
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
• 怀孕或哺乳期患者。
• 已知的 HIV 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 已知的免疫介导性结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化病史。
• 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） )，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病并且被研究者认为复发风险低，则符合资格那种恶性肿瘤。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位乳腺癌、原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 需要静脉全身治疗的活动性感染。
• 已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 呈阳性）
• 禁止在第一次治疗后 4 周内以及在试验期间接种疫苗，但接种灭活疫苗除外。
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5 ≥ 3 级）"
• 与先前治疗相关的持续性毒性（NCI CTCAE v. 5 Grade > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的不构成安全风险的是可接受的。
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、免疫性肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。

• 胃肠道异常包括：

  • 无法服用口服药物；
  • 需要静脉营养；
  • 在过去 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗；
  • 与癌症无关的活动性胃肠道出血，如过去 3 个月内有临床意义的呕血、便血或黑便所证明，但内窥镜检查或结肠镜检查没有解决的证据；
  • 吸收不良综合征。
• 需要口服维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗。 允许使用低剂量抗凝剂维持中心静脉通路装置的通畅或预防深静脉血栓形成。 允许使用低分子量肝素进行治疗。
• 伤口愈合不充分的证据。
• 患者入组后 4 周内发生 >3 级出血。
• 有肿瘤累及心肌或心包或癌栓延伸至心脏的证据。
• NCI CTCAE 等级 >2 的持续已知心律失常或 QTc 间期延长至 >500 毫秒。
• 目前正在使用或预计需要使用已知强 CYP3A4/5 抑制剂的药物或食物进行治疗，包括在患者入组前 10 天内服用（例如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果 [例如塞维利亚橙子、柚子） ]、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦奈法唑酮、洛匹那韦、醋竹桃霉素、米贝拉地尔和考尼伐坦）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。
• 当前使用或预期需要已知强 CYP3A4/5 诱导剂的药物，包括在患者入组前 10 天内给药，例如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布丁、利福喷丁、氯维地平、贯叶连翘。