Pembrolizumab med axitinib ved tilbagevendende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have tilbagevendende endometriecancer med mangelfuldt mismatch reparationssystem. Mismatch reparationsmangel er defineret ved 1. Immunhistokemi med tab af ekspression af et af disse proteiner i tumorvæv som defineret af standardbehandling: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2, 2. Microstaellite (MSI) ustabil ved PCR pr. 3. MSI høj ved næste generations sekventering ved hjælp af kommerciel platform specifikt CARIS, TEMPUS eller Foundation test.
• Forsøgspersonerne skal have histologisk bekræftet endometrioid, klarcellet, serøst, udifferentieret karcinom af høj kvalitet eller blandet histologi.
• Skal have haft tidligere behandling med en PD1-hæmmer, pembrolizumab.
• Op til 5 tidligere behandlingslinjer er tilladt.
• Forudgående anti-angiogenesebehandling er ikke tilladt. Bevacizumab, hvis det gives sammen med kemoterapi i primær eller adjuverende sammenhæng, er tilladt, hvis behandlingsfrit interval overstiger 6 måneder.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 med mindst én mållæsion.
• Emner skal have en ECOG-præstationsstatus på 0-1.

• Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 14 dage efter tilmelding, medmindre andet er angivet:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan være blevet transfunderet)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normalområdet (ULN).
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN eller AST- og ALAT-niveauer ≤ 5 x ULN (for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren).
  • Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode)
  • TSH inden for normale institutionelle grænser. Hvis forhøjet, kan patienten være berettiget, hvis den vurderes af en endokrin specialist, placeres i erstatningsterapi og anses for kvalificeret uden nuværende eller tidligere autoimmun sygdom.
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• Villig til at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter sidste behandlingsadministration, hvis der er mulighed for at blive gravid
• Tilgængelighed af en arkival FFPE-tumorvævsblok fra primær diagnoseprøve, metastatisk eller tilbagevendende sted. Hvis en FFPE-vævsblok ikke kan leveres, vil 15 ufarvede objektglas (minimum 10) være acceptable. Se venligst laboratoriemanualen for fuldstændige detaljer.
• Urinprotein <2+ ved urinpind. Hvis målepinden er >2+, kræves 24-timers urinprotein <2 g pr. 24 timer.
• Ingen tegn på ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger (BP) taget med mindst 1 times mellemrum, uanset om det er samme besøg eller forskellige besøg. Baseline systoliske BP-aflæsninger skal være <140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-aflæsninger skal være <90 mm Hg. Brugen af ​​antihypertensiv medicin til at kontrollere BP er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med sarkom eller carcinosarkom
• Mismatch reparation dygtige tumorer
• Patienter med primær platin refraktær cancer defineret som udvikling under eller inden for 3 måneder efter afsluttet primær platinbehandling.
• Forudgående kræftbehandling inden for 3 uger før studieindskrivning.
• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med PD1- eller PDL1- eller CTLA4-hæmmere eller andre immunterapeutiske midler undtagen pembrolizumab.
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-VEGF-terapi som forklaret ovenfor
• Tarmobstruktion (med eller uden gastrostomisonde) eller manglende evne til at tage oral medicin
• Patienter med en tidligere eller aktuel tarmperforation eller fistel
• Ukontrolleret hypertension defineret som 140/90 eller højere på trods af medicinsk behandling med flere medicin
• ECOG ydeevne >1
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.

• Patienter i øjeblikket i immunsuppressiv behandling undtagen:

  • Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktion (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)."
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Kendt historie med immunmedieret colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke kvalificerede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og af investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: brystkræft in situ, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.
• Kendt hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)"
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

• Gastrointestinale abnormiteter, herunder:

  • Manglende evne til at tage oral medicin;
  • Krav til intravenøs næring;
  • Behandling for aktiv mavesår i de seneste 6 måneder;
  • Aktiv gastrointestinal blødning, som ikke er relateret til cancer, som påvist af klinisk signifikant hæmatemese, hæmatochezi eller melena i de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi;
  • Malabsorptionssyndromer.
• Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed af central venøs adgangsanordning eller forebyggelse af dyb venøs trombose er tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin er tilladt.
• Bevis på utilstrækkelig sårheling.
• Grad >3 blødning inden for 4 uger efter patientindskrivning.
• Bevis på tumorinvolvering af myokardiet eller hjertesækken eller tumortrombus, der strækker sig til hjertet.
• Igangværende kendte hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade >2 eller forlængelse af QTc-intervallet til >500 msek.
• Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage før patientindskrivning (f.eks. grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil)., og conivaptan). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration inden for 10 dage før patientindskrivning, f.eks. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon.