Pembrolizumab med axitinib ved tilbakevendende endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må ha tilbakevendende endometriekreft med mangelfullt mismatch-reparasjonssystem. Mismatch reparasjonsmangel er definert av 1. Immunhistokjemi med tap av ekspresjon av ett av disse proteinene i tumorvev som definert av standard behandling: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2, 2. Microstaellite (MSI) ustabil ved PCR per standard behandling, 3. MSI høy ved neste generasjons sekvensering ved bruk av kommersiell plattform spesifikt CARIS, TEMPUS eller Foundation-testing.
• Forsøkspersonene må ha histologisk bekreftet endometrioid, klarcellet, høygradig serøs, udifferensiert karsinom eller blandet histologi.
• Må ha hatt tidligere behandling med en PD1-hemmer, pembrolizumab.
• Opptil 5 tidligere behandlingslinjer er tillatt.
• Tidligere anti-angiogenesebehandling er ikke tillatt. Bevacizumab gitt sammen med kjemoterapi i primær eller adjuvant setting er tillatt dersom behandlingsfri intervall overstiger 6 måneder.
• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1 med minst én mållesjon.
• Emner må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0-1.

• Forsøkspersoner må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 14 dager etter påmelding med mindre annet er angitt:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan ha blitt transfundert)
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN).
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN eller AST- og ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN (for personer med dokumentert metastatisk sykdom i leveren).
  • Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)
  • TSH innenfor normale institusjonelle grenser. Hvis forhøyet, kan pasienten være kvalifisert hvis den blir evaluert av en endokrin spesialist, satt på erstatningsterapi og anses som kvalifisert uten nåværende eller tidligere autoimmun sykdom.
• Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
• Villig til å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste behandlingsadministrering dersom det er fruktbarhet
• Tilgjengelighet av en arkivert FFPE-tumorvevsblokk fra primærdiagnoseprøve, metastatisk eller tilbakevendende sted. Hvis en FFPE-vevsblokk ikke kan leveres, vil 15 ufargede objektglass (minimum 10) være akseptable. Vennligst se laboratoriehåndboken for fullstendige detaljer.
• Urinprotein <2+ ved urinpeilepinne. Hvis peilepinnen er >2+, er 24-timers urinprotein <2 g per 24 timer nødvendig.
• Ingen tegn på ukontrollert hypertensjon som dokumentert ved 2 baseline blodtrykksmålinger tatt med minst 1 times mellomrom, enten det er samme besøk eller forskjellige besøk. Baseline systoliske BP-avlesninger må være <140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-avlesninger må være <90 mm Hg. Bruk av antihypertensive medisiner for å kontrollere blodtrykket er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med sarkom eller karsinosarkom
• Mismatch reparer dyktige svulster
• Pasienter med primær platina refraktær kreft definert som progresjon under eller innen 3 måneder etter fullført primær platinabehandling.
• Tidligere anti-kreftbehandling innen 3 uker før studieregistrering.
• Kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studieregistrering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabile.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med PD1- eller PDL1- eller CTLA4-hemmere eller andre immunterapeutiske midler unntatt pembrolizumab.
• Pasienter som har mottatt tidligere anti-VEGF-behandling som forklart ovenfor
• Tarmobstruksjon (med eller uten gastrostomisonde) eller manglende evne til å ta orale medisiner
• Pasienter med tidligere eller nåværende tarmperforering eller fistel
• Ukontrollert hypertensjon definert som 140/90 eller høyere til tross for medisinsk behandling med flere medisiner
• ECOG-ytelse >1
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

• Pasienter på immunsuppressiv behandling unntatt:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjon (f.eks. CT-skanning premedisinering)."
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Kjent historie med immunmediert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt, lungefibrose.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: brystkreft in situ, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.
• Kjent hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt)
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første behandlingsdose og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)"
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.

• Gastrointestinale abnormiteter inkludert:

  • manglende evne til å ta orale medisiner;
  • Krav til intravenøs næring;
  • Behandling for aktiv magesårsykdom de siste 6 månedene;
  • Aktiv gastrointestinal blødning, urelatert til kreft, som påvist av klinisk signifikant hematemese, hematochezia eller melena i løpet av de siste 3 månedene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi;
  • Malabsorpsjonssyndromer.
• Krav om antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lavdose antikoagulantia for å opprettholde åpenheten til den sentrale venetilgangsanordningen eller forebygging av dyp venetrombose er tillatt. Terapeutisk bruk av lavmolekylært heparin er tillatt.
• Bevis på utilstrekkelig sårheling.
• Grad >3 blødning innen 4 uker etter pasientregistrering.
• Bevis på tumorinvolvering av myokard eller perikard eller tumortrombe som strekker seg til hjertet.
• Pågående kjente hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad >2 eller forlengelse av QTc-intervallet til >500 msek.
• Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler eller matvarer som er kjente sterke CYP3A4/5-hemmere, inkludert administrering innen 10 dager før pasientregistrering (f.eks. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterte sitrusfrukter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil)., og konivaptan). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, er tillatt.
• Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke CYP3A4/5-induktorer, inkludert administrering innen 10 dager før pasientregistrering, f.eks. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt.