Пембролизумаб с акситинибом при рецидивирующем раке эндометрия

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь рецидивирующий рак эндометрия с недостаточной системой восстановления несоответствия. Дефицит репарации несоответствия определяется 1. Иммуногистохимией с потерей экспрессии одного из этих белков в опухолевой ткани в соответствии со стандартом лечения: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, 2. Микросталлитом (MSI), нестабильным с помощью ПЦР в соответствии со стандартом лечения, 3. Высокий уровень MSI за счет секвенирования следующего поколения с использованием коммерческой платформы, в частности CARIS, TEMPUS или Foundation testing.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную эндометриоидную, светлоклеточную, серозную, недифференцированную карциному высокой степени злокачественности или смешанную гистологию.
• Должен пройти предшествующую терапию ингибитором PD1, пембролизумабом.
• Допускается до 5 предшествующих линий терапии.
• Предварительная антиангиогенная терапия не допускается. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией в первичной или адъювантной терапии разрешен, если интервал без лечения превышает 6 месяцев.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1 с по крайней мере одним целевым поражением.
• Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0-1.

• Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 14 дней после регистрации, если не указано иное:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN или уровни AST и ALT ≤ 5 x ULN (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)
  • ТТГ в пределах нормы. Если повышенный уровень, пациент может соответствовать критериям, если его осмотрит специалист-эндокринолог, ему будет назначена заместительная терапия и он будет признан соответствующим критериям без текущего или предшествующего аутоиммунного заболевания.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
• Готовность использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последнего введения препарата, если существует потенциал деторождения.
• Наличие архивного блока опухолевой ткани FFPE из первичного диагностического образца, метастатического или рецидивирующего очага. Если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, тогда будет приемлемо 15 неокрашенных предметных стекол (минимум 10). Пожалуйста, обратитесь к лабораторному руководству для получения полной информации.
• Белок в моче <2+ по тесту мочи. Если тест-полоска >2+, то требуется суточная концентрация белка в моче <2 г за 24 часа.
• Отсутствие признаков неконтролируемой артериальной гипертензии, подтвержденных двумя показателями исходного артериального давления (АД), взятыми с интервалом не менее 1 часа, будь то одно и то же посещение или разные посещения. Базовые показатели систолического АД должны быть <140 мм рт.ст., а базовые показатели диастолического АД должны быть <90 мм рт.ст. Допускается применение антигипертензивных препаратов для контроля АД.

Критерий исключения:

• Пациенты с саркомой или карциносаркомой
• Опухоли, способные к несоответствию репарации
• Пациенты с первичным резистентным к платине раком, прогрессирующим во время или в течение 3 месяцев после завершения первичной терапии платиной.
• Предшествующая противораковая терапия в течение 3 недель до включения в исследование.
• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны.
• Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами PD1, PDL1 или CTLA4 или другими иммунотерапевтическими агентами, кроме пембролизумаба.
• Пациенты, ранее получавшие анти-VEGF-терапию, как описано выше.
• Непроходимость кишечника (с гастростомической трубкой или без нее) или неспособность принимать пероральные препараты
• Пациенты с перфорацией кишечника или фистулой в анамнезе или в настоящее время.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как 140/90 или выше, несмотря на медикаментозное лечение несколькими препаратами.
• ECOG производительность >1
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

• Пациенты, в настоящее время получающие иммуносупрессивную терапию, за исключением:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Стероиды в качестве премедикации при реакции гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)».
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Иммуноопосредованный колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, фиброз легких в анамнезе.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не подходят, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива. этой злокачественности. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Активная инфекция, требующая внутривенной системной терапии.
• Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (положительный поверхностный антиген HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы лечения и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)».
• Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.

• Желудочно-кишечные аномалии, в том числе:

  • невозможность приема пероральных препаратов;
  • потребность во внутривенном питании;
  • Лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев;
  • Активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствует клинически значимая кровавая рвота, гематохезия или мелена в течение последних 3 месяцев без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией;
  • Синдромы мальабсорбции.
• Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен. Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина.
• Признаки недостаточного заживления ран.
• Кровотечение >3 степени в течение 4 недель после включения пациента в исследование.
• Доказательства опухолевого поражения миокарда или перикарда или опухолевого тромба, распространяющегося на сердце.
• Продолжающиеся известные сердечные аритмии NCI CTCAE Grade>2 или удлинение интервала QTc до> 500 мс.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами или продуктами питания, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней до регистрации пациента (например, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, севильские апельсины, помело). ], кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются сильными индукторами CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней до включения пациента в исследование, например, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, клевидипин, зверобой продырявленный.