Pembrolizumab con Axitinib nel carcinoma endometriale ricorrente

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un carcinoma endometriale ricorrente con un sistema di riparazione del mismatch carente. Il deficit di riparazione del mismatch è definito da 1. Immunoistochimica con perdita di espressione di una di queste proteine ​​nel tessuto tumorale come definito dallo standard di cura: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, 2. Microstaellite (MSI) instabile mediante PCR per standard di cura, 3. MSI elevato mediante sequenziamento di nuova generazione utilizzando una piattaforma commerciale, in particolare CARIS, TEMPUS o Foundation testing.
• I soggetti devono avere carcinoma endometrioide, a cellule chiare, sieroso di alto grado, indifferenziato istologicamente confermato o istologia mista.
• Deve aver avuto una precedente terapia con un inibitore PD1, pembrolizumab.
• Sono consentite fino a 5 precedenti linee di terapia.
• Non è consentita una precedente terapia antiangiogenetica. Bevacizumab se somministrato con la chemioterapia in ambito primario o adiuvante è consentito se l'intervallo libero da trattamento supera i 6 mesi.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 con almeno una lesione target.
• I soggetti devono avere un performance status ECOG di 0-1.

• I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito entro 14 giorni dall'arruolamento, salvo diversa indicazione:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (potrebbe essere stata trasfusa)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con documentata malattia metastatica al fegato).
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
  • TSH entro i normali limiti istituzionali. Se elevato, il paziente può essere idoneo se valutato da uno specialista endocrino, posto in terapia sostitutiva e ritenuto idoneo senza malattia autoimmune attuale o precedente.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
• Disponibilità a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante tutto lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento se esiste un potenziale fertile
• Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato da campione di diagnosi primaria, metastatico o sito ricorrente. Se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati (minimo 10). Fare riferimento al manuale di laboratorio per i dettagli completi.
• Proteine ​​urinarie <2+ mediante stick urinario. Se il dipstick è >2+, allora è richiesta una proteina urinaria delle 24 ore <2 g per 24 ore.
• Nessuna evidenza di ipertensione incontrollata come documentato da 2 letture della pressione arteriosa (BP) al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza sia alla stessa visita che a visite diverse. Le letture della PA sistolica al basale devono essere <140 mm Hg e le letture della PA diastolica al basale devono essere <90 mm Hg. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare la pressione arteriosa.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con sarcoma o carcinosarcoma
• La mancata corrispondenza ripara i tumori competenti
• Pazienti con carcinoma primario refrattario al platino definito come in progressione durante o entro 3 mesi dal completamento della terapia primaria a base di platino.
• Precedente terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori di PD1 o PDL1 o CTLA4 o altri agenti immunoterapici ad eccezione di pembrolizumab.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-VEGF come spiegato sopra
• Ostruzione intestinale (con o senza tubo gastrostomico) o incapacità di assumere farmaci per via orale
• Pazienti con perforazione o fistola intestinale pregressa o in corso
• Ipertensione incontrollata definita come 140/90 o superiore nonostante la gestione medica con più farmaci
• Prestazioni ECOG >1
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.

• Pazienti attualmente in terapia immunosoppressiva tranne:

  • Iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC)."
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti
• Pazienti in gravidanza o allattamento.
• Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Storia nota di colite immuno-mediata, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica endovenosa.
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5 ≥ 3)"
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.

• Anomalie gastrointestinali tra cui:

  • Incapacità di assumere farmaci per via orale;
  • Fabbisogno di alimentazione endovenosa;
  • Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi;
  • Sanguinamento gastrointestinale attivo, non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi clinicamente significativa, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia;
  • Sindromi da malassorbimento.
• Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti orali della vitamina K. Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà del dispositivo di accesso venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda. È consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare.
• Evidenza di guarigione inadeguata della ferita.
• Emorragia di grado >3 entro 4 settimane dall'arruolamento del paziente.
• Evidenza di coinvolgimento tumorale del miocardio o del pericardio o trombo tumorale che si estende al cuore.
• Aritmie cardiache note in corso di grado NCI CTCAE >2 o prolungamento dell'intervallo QTc a >500 msec.
• Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti forti inibitori del CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni prima dell'arruolamento del paziente (p. es., succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo [p. ], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.
• Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni prima dell'arruolamento del paziente, ad esempio fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni.