Pembrolizumab med axitinib vid återkommande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha återkommande endometriecancer med bristfälligt reparationssystem för missmatchning. Felmatchningsreparationsbrist definieras av 1. Immunhistokemi med förlust av uttryck av ett av dessa proteiner i tumörvävnad enligt definition av standardvård: MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2, 2. Mikrostaellit (MSI) instabil genom PCR per standardvård, 3. MSI hög genom nästa generations sekvensering med kommersiell plattform specifikt CARIS, TEMPUS eller Foundation-testning.
• Försökspersonerna måste ha histologiskt bekräftad endometrioid, klarcellig, höggradig serös, odifferentierad karcinom eller blandad histologi.
• Måste ha haft tidigare behandling med en PD1-hämmare, pembrolizumab.
• Upp till 5 tidigare behandlingsrader är tillåtna.
• Tidigare anti-angiogenesterapi är inte tillåten. Bevacizumab om det ges tillsammans med kemoterapi i primär eller adjuvant miljö är tillåtet om det behandlingsfria intervallet överskrider 6 månader.
• Försökspersonerna måste ha en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 med minst en målskada.
• Ämnen måste ha en ECOG-prestandastatus på 0-1.

• Försökspersoner måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan inom 14 dagar efter inskrivningen om inte annat anges:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan ha transfunderats)
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN).
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN eller AST- och ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN (för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).
  • Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod)
  • TSH inom normala institutionella gränser. Om patienten är förhöjd kan patienten vara berättigad om den utvärderas av en endokrin specialist, placeras på ersättningsterapi och anses vara berättigad utan någon pågående eller tidigare autoimmun sjukdom.
• Ämnen måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
• Villig att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien och i minst 30 dagar efter sista behandlingsadministrering om fertilitet finns
• Tillgänglighet av ett arkiverat FFPE-tumörvävnadsblock från primärdiagnosprov, metastatisk eller återkommande plats. Om ett FFPE-vävnadsblock inte kan tillhandahållas kommer 15 ofärgade objektglas (minst 10) att accepteras. Se laboratoriemanualen för fullständig information.
• Urinprotein <2+ av urinsticka. Om oljestickan är >2+ krävs 24-timmars urinprotein <2 g per 24 timmar.
• Inga tecken på okontrollerad hypertoni som dokumenterats av 2 baslinjeblodtrycksmätningar (BP) tagna med minst 1 timmes mellanrum, oavsett om det är samma besök eller olika besök. Baslinjevärdena för systoliskt blodtryck måste vara <140 mm Hg, och baslinjevärdena för diastoliskt blodtryck måste vara <90 mm Hg. Användning av blodtryckssänkande läkemedel för att kontrollera blodtrycket är tillåtet.

Exklusions kriterier:

• Patienter med sarkom eller karcinosarkom
• Mismatch reparation skickliga tumörer
• Patienter med primär platinarefraktär cancer definieras som fortskridande under eller inom 3 månader efter avslutad primär platinabehandling.
• Föregående anticancerterapi inom 3 veckor före studieinskrivning.
• Kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider. Patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före studieinskrivning, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabila.
• Patienter som tidigare har fått behandling med PD1- eller PDL1- eller CTLA4-hämmare eller andra immunterapeutiska medel förutom pembrolizumab.
• Patienter som tidigare har fått anti-VEGF-terapi enligt beskrivningen ovan
• Tarmobstruktion (med eller utan gastrostomi) eller oförmåga att ta orala mediciner
• Patienter med en tidigare eller pågående tarmperforation eller fistel
• Okontrollerad hypertoni definierad som 140/90 eller högre trots medicinsk behandling med flera mediciner
• ECOG-prestanda >1
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.

• Patienter som för närvarande får immunsuppressiv behandling förutom:

  • Intranasala, inhalerade, topiska eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktion (t.ex. CT-skanning premedicinering)."
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Känd historia av immunmedierad kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: bröstcancer in situ, livmoderhalscancer in situ och basalcells- eller skivepitelcancer i huden.
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.
• Känd hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (positivt HBV ytantigen eller HCV RNA om anti-HCV antikroppsscreening testar positivt)
• Vaccination inom 4 veckor efter den första behandlingen och under prövningar är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v5 Grade ≥ 3)"
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 5 Grade > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunkolit, inflammatorisk tarmsjukdom, immunpneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.

• Gastrointestinala abnormiteter inklusive:

  • Oförmåga att ta oral medicin;
  • Krav på intravenös näring;
  • Behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna;
  • Aktiv gastrointestinal blödning, som inte är relaterad till cancer, vilket framgår av kliniskt signifikant hematemes, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna utan bevis för upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi;
  • Malabsorptionssyndrom.
• Behov av antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister. Lågdosantikoagulantia för att upprätthålla öppenhet hos den centrala venåtkomstanordningen eller förhindrande av djup ventrombos är tillåtet. Terapeutisk användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet.
• Bevis på otillräcklig sårläkning.
• Grad >3 blödning inom 4 veckor efter patientregistrering.
• Bevis på tumörinblandning av myokardiet eller hjärtsäcken eller tumörtrombus som sträcker sig till hjärtat.
• Pågående kända hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grad >2 eller förlängning av QTc-intervallet till >500 msek.
• Aktuell användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel eller livsmedel som är kända starka CYP3A4/5-hämmare, inklusive administrering av dem inom 10 dagar före patientinskrivning (t.ex. grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterade citrusfrukter [t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos) ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleanaptomycin, mibefradil)., och konivaptan. Lokal användning av dessa läkemedel (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten.
• Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka CYP3A4/5-inducerare, inklusive deras administrering inom 10 dagar före patientinskrivning, t.ex. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesört.