Pembrolizumab z aksytynibem w nawracającym raku endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć nawracającego raka endometrium z niedoborem systemu naprawy niedopasowania. Niedobór naprawy niedopasowania jest zdefiniowany przez 1. Immunohistochemię z utratą ekspresji jednego z tych białek w tkance nowotworowej, zgodnie ze standardem opieki: MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2, 2. Mikrostaellit (MSI) niestabilny w PCR zgodnie ze standardem opieki, 3. MSI wysoki dzięki sekwencjonowaniu nowej generacji przy użyciu komercyjnej platformy, w szczególności testów CARIS, TEMPUS lub Foundation.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie rak endometrioidalny, jasnokomórkowy, surowiczy o wysokim stopniu złośliwości, niezróżnicowany lub mieszany histologicznie.
• Musi mieć wcześniejszą terapię inhibitorem PD1, pembrolizumabem.
• Dozwolone jest do 5 wcześniejszych linii terapii.
• Wcześniejsza terapia antyangiogenetyczna jest niedozwolona. Bewacyzumab podawany z chemioterapią w leczeniu podstawowym lub uzupełniającym jest dozwolony, jeśli przerwa w leczeniu przekracza 6 miesięcy.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 z co najmniej jedną zmianą docelową.
• Osoby badane muszą mieć status sprawności ECOG 0-1.

• Uczestnicy muszą wykazywać prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją, w ciągu 14 dni od włączenia, o ile nie wskazano inaczej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (mogła być przetoczona)
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN lub poziomy AspAT i ALT ≤ 5 x GGN (u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby).
  • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)
  • TSH w normalnych granicach instytucjonalnych. Jeśli jest podwyższony, pacjent może się kwalifikować, jeśli zostanie oceniony przez specjalistę endokrynologa, poddany terapii zastępczej i uznany za kwalifikującego się bez obecnej lub wcześniejszej choroby autoimmunologicznej.
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
• Gotowość do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje potencjał do zajścia w ciążę
• Dostępność archiwalnego bloku tkanki guza FFPE z pierwotnej próbki diagnostycznej, miejsca przerzutów lub nawrotu. Jeśli nie można zapewnić bloczka tkankowego FFPE, akceptowalnych będzie 15 niezabarwionych szkiełek (minimum 10). Szczegółowe informacje znajdują się w podręczniku laboratoryjnym.
• Białko w moczu <2+ na podstawie testu paskowego moczu. Jeśli wynik testu paskowego wynosi >2+, wymagane jest stężenie białka w 24-godzinnym moczu <2 g na 24 godziny.
• Brak oznak niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, co zostało udokumentowane przez 2 podstawowe odczyty ciśnienia krwi (BP) wykonane w odstępie co najmniej 1 godziny, niezależnie od tego, czy podczas tej samej wizyty, czy podczas różnych wizyt. Wyjściowe odczyty ciśnienia skurczowego muszą wynosić <140 mm Hg, a wyjściowe odczyty ciśnienia rozkurczowego muszą wynosić <90 mm Hg. Dozwolone jest stosowanie leków hipotensyjnych w celu kontroli BP.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakiem lub rakiem
• Guzy zdolne do naprawy niezgodności
• Pacjenci z pierwotnym rakiem opornym na platynę, z progresją w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy od zakończenia pierwotnej terapii platyną.
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami PD1 lub PDL1 lub CTLA4 lub innymi lekami immunoterapeutycznymi z wyjątkiem pembrolizumabu.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-VEGF, jak wyjaśniono powyżej
• Niedrożność jelit (z rurką gastrostomijną lub bez) lub niemożność przyjmowania leków doustnych
• Pacjenci z przebytą lub obecną perforacją jelita lub przetoką
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako 140/90 lub wyższe pomimo leczenia farmakologicznego wieloma lekami
• Wydajność ECOG >1
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.

• Pacjenci aktualnie poddawani terapii immunosupresyjnej, z wyjątkiem:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).”
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
• Znana historia zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, choroby zapalnej jelit, zapalenia płuc, zwłóknienia płuc.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 3 lata i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak piersi in situ, rak szyjki in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na obecność przeciwciał anty-HCV jest dodatni)
• Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5)”
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

  • Niemożność przyjmowania leków doustnych;
  • Konieczność żywienia dożylnego;
  • Leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
  • Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niezwiązane z rakiem, potwierdzone klinicznie istotnymi krwawymi wymiotami, krwistymi stolami lub smolymi stołami w ciągu ostatnich 3 miesięcy bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią;
  • Zespoły złego wchłaniania.
• Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego doustnymi antagonistami witaminy K. Dozwolone jest stosowanie małych dawek leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania drożności wkłucia centralnego lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich. Dozwolone jest terapeutyczne zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.
• Dowody na niewystarczające gojenie się ran.
• Krwotok stopnia >3 w ciągu 4 tygodni od włączenia pacjenta.
• Dowody na zajęcie mięśnia sercowego lub osierdzia przez guza lub zakrzep guza rozciągający się do serca.
• Trwające znane zaburzenia rytmu serca stopnia >2 wg NCI CTCAE lub wydłużenie odstępu QTc do >500 ms.
• Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami lub pokarmami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym ich podawanie w ciągu 10 dni przed włączeniem pacjenta (np. ], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir, nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym ich podanie w ciągu 10 dni przed włączeniem pacjenta, np. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca.