Pembrolizumabe com axitinibe em câncer de endométrio recorrente

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter câncer de endométrio recorrente com sistema de reparo de incompatibilidade deficiente. A deficiência de reparo incompatível é definida por 1. Imuno-histoquímica com perda de expressão de uma dessas proteínas no tecido tumoral conforme definido pelo padrão de tratamento: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, 2. Microstaellite (MSI) instável por PCR por padrão de tratamento, 3. Alto MSI por sequenciamento de próxima geração usando plataforma comercial especificamente testes CARIS, TEMPUS ou Foundation.
• Os indivíduos devem ter endometrioide confirmado histologicamente, células claras, seroso de alto grau, carcinoma indiferenciado ou histologia mista.
• Deve ter feito terapia anterior com um inibidor de PD1, pembrolizumabe.
• São permitidas até 5 linhas anteriores de terapia.
• A terapia anti-angiogênese prévia não é permitida. Bevacizumabe, se administrado com quimioterapia em ambiente primário ou adjuvante, é permitido se o intervalo sem tratamento exceder 6 meses.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável com base em RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão alvo.
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0-1.

• Os indivíduos devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido abaixo, dentro de 14 dias após a inscrição, a menos que indicado de outra forma:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pode ter sido transfundido)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (ULN)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
  • Depuração estimada de creatinina ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)
  • TSH dentro dos limites institucionais normais. Se elevado, o paciente pode ser elegível se avaliado por um especialista endócrino, colocado em terapia de reposição e considerado elegível sem doença autoimune atual ou anterior.
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• Disposto a usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a administração do último tratamento, se houver potencial para engravidar
• Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo do espécime de diagnóstico primário, local metastático ou recorrente. Se não for possível fornecer um bloco de tecido FFPE, serão aceitáveis ​​15 lâminas não coradas (mínimo de 10). Consulte o manual do laboratório para obter detalhes completos.
• Proteína urinária <2+ por tira reagente de urina. Se a vareta for >2+, então é necessária proteína urinária de 24 horas <2 g por 24 horas.
• Nenhuma evidência de hipertensão não controlada conforme documentado por 2 leituras de pressão arterial (PA) de linha de base feitas com pelo menos 1 hora de intervalo, seja na mesma visita ou em visitas diferentes. As leituras basais da PA sistólica devem ser <140 mm Hg, e as leituras basais da PA diastólica devem ser <90 mm Hg. É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da PA.

Critério de exclusão:

• Pacientes com sarcoma ou carcinossarcoma
• Tumores proficientes no reparo de incompatibilidade
• Pacientes com câncer primário refratário à platina definido como progredindo durante ou dentro de 3 meses após a conclusão da terapia primária com platina.
• Terapia anti-câncer anterior dentro de 3 semanas antes da inscrição no estudo.
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis.
• Pacientes que receberam terapia anterior com inibidores de PD1 ou PDL1 ou CTLA4 ou outros agentes imunoterapêuticos, exceto pembrolizumabe.
• Pacientes que receberam terapia anti-VEGF anterior conforme explicado acima
• Obstrução intestinal (com ou sem tubo de gastrostomia) ou incapacidade de tomar medicamentos orais
• Pacientes com perfuração intestinal anterior ou atual ou fístula
• Hipertensão não controlada definida como 140/90 ou superior, apesar do tratamento médico com vários medicamentos
• Desempenho ECOG >1
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.

• Pacientes atualmente em terapia imunossupressora, exceto:

  • Injeções de esteróides intranasais, inaladas, tópicas ou locais (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Esteróides como pré-medicação para reação de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)."
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• História conhecida de colite imunomediada, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de mama in situ, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou de células escamosas da pele.
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5 Grau ≥ 3)"
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.

• Anomalias gastrointestinais, incluindo:

  • Incapacidade de tomar medicação oral;
  • Necessidade de alimentação intravenosa;
  • Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses;
  • Hemorragia gastrointestinal ativa, não relacionada a câncer, evidenciada por hematêmese clinicamente significativa, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia;
  • Síndromes de má absorção.
• Necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Anticoagulantes de baixa dose para manutenção da permeabilidade do dispositivo de acesso venoso central ou prevenção de trombose venosa profunda são permitidos. O uso terapêutico de heparina de baixo peso molecular é permitido.
• Evidência de cicatrização inadequada da ferida.
• Hemorragia de grau > 3 dentro de 4 semanas após a inclusão do paciente.
• Evidência de envolvimento tumoral do miocárdio ou pericárdio ou trombo tumoral que se estende ao coração.
• Disritmias cardíacas conhecidas em curso de Grau NCI CTCAE >2 ou prolongamento do intervalo QTc para >500 mseg.
• Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos ou alimentos que são fortes inibidores do CYP3A4/5, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes da inclusão do paciente (por exemplo, suco de toranja ou toranja/frutas cítricas relacionadas a toranja [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos ], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptano). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes do CYP3A4/5, incluindo sua administração dentro de 10 dias antes da inscrição do paciente, por exemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João.