Enasidenibi uusiutuneiden tai refraktaaristen akuutin myelooisen leukemiapotilaiden hoitoon, joilla on IDH2-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava AML, jossa on IDH2-mutaatio, joka on tunnistettu perifeerisen veren tai luuytimen näytteestä diagnoosin ja/tai uusiutuneen/refraktorin taudin ajankohtana.

• Potilaalla on oltava luuydinarviointi (aspiraatio tai biopsia), jossa on > 5 % leukeemisia blasteja morfologian ja/tai virtaussytometrian perusteella vähintään yhdessä seuraavista kliinisistä skenaarioista:

  • Toinen tai suurempi uusiutuminen kemoterapian tai hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen
  • Refraktori >= 2 induktiohoitoyrityksen jälkeen

• Relapsoituneet potilaat

  • Hän ei ole saanut aikaisempaa uudelleeninduktiohoitoa tämän uusiutumisen vuoksi
  • Jokainen kemoterapialohko (eli sytarabiini, daunorubisiini ja etoposidi [ADE], sytarabiini ja mitoksantroni [MA]) on erillinen uudelleeninduktioyritys
  • Luovuttajien lymfosyyttiinfuusiota (DLI) pidetään uudelleeninduktioyrityksenä

• Tulenkestävät potilaat

  • Jokainen induktiohoitoyritys voi sisältää enintään kaksi kemoterapiakurssia
• Karnofsky >= 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky >= 50 potilaille = < 16-vuotiaat. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Potilaan nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla
• Aivo-selkäydinnesteen (CSF) arviointi vaaditaan vain, jos kelpoisuusseulonnan aikana on kliininen epäily leukemiasta keskushermostoon (CNS). Jos potilaalla todetaan CNS2- tai CNS3-status CSF:n perusteella ennen kelpoisuusseulontaa, potilas voi saada intratekaalista kemoterapiaa > 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. CNS1-tila on määritettävä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta ennen osallistumista. Jos numeeriset kelpoisuuskriteerit, esim. verenkuvakriteerit, täyttyvät vaaditun ajan kuluttua, potilaan katsotaan toipuneen riittävästi

  • Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia. Tämän väliajan pituudesta tulee keskustella opintojohtajan ja opintokoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista

    • >= 14 päivän on oltava kulunut muun sytotoksisen hoidon päättymisestä hydroksiureaa lukuun ottamatta. Lisäksi potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista. HUOMAA: Sytoreduktio hydroksiurealla on lopetettava >= 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista
    • Intratekaalinen kemoterapia on saatava päätökseen >= 72 tuntia ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. ei liity alentuneeseen verihiutaleiden tai absoluuttiseen neutrofiilimäärään [ANC]): >= 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Tämän väliajan pituudesta tulee keskustella opintojohtajan ja opintokoordinaattorin kanssa ennen ilmoittautumista
  • Vasta-aineet: >= 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aineannoksesta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut arvoon = < 1
  • Kortikosteroidit: jos niitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimi) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan ja opintotutkimuskoordinaattorin kanssa
  • Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >= 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen

  • Kantasoluinfuusiot (koko kehon säteilytyksen kanssa tai ilman sitä [TBI]):

    • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien DLI- tai tehosteinfuusio:

      • >= 60 päivää infuusion jälkeen luuydin- tai kantasolusiirtoa varten ja
      • >= 4 viikkoa infuusion jälkeen kaikille kantasoluinfuusioille, mukaan lukien DLI- tai tehosteinfuusio
      • Siirrä isäntä vastaan ​​-sairaudesta (GVHD) ei saa olla todisteita.
    • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: >= 42 päivää
  • Soluterapia: >= 42 päivää minkä tahansa soluhoidon päättymisen jälkeen (esim. modifioidut T-solut, luonnolliset tappaja [NK]-solut, dendriittisolut jne.)
  • XRT/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; >= 150 päivää TBI:n, kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muuta merkittävää luuytimen (BM) säteilyä
  • Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine, 131I-metaiodobentsyyliguanidiini [MIBG]): >= 42 päivää systeemisesti annetun radiofarmaseuttisen hoidon jälkeen
  • Aiemman hoidon tutkimuskohtaiset rajoitukset: pienimolekyyliset tutkimusaineet: >= 14 päivää tai > 5 puoliintumisaikaa on kulunut viimeisestä lääkkeen annoksesta sen mukaan kumpi on suurempi
• Verihiutaleiden määrä >= 20 000/mm^3 (voi saada verihiutaleiden siirtoja). Näiden potilaiden ei saa tietää olevan resistenttejä punasolujen tai verihiutaleiden siirrolle
• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl lähtötilanteessa (voi saada punasolujen [RBC] siirtoja)

• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

  • Ikä: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)

    • 2 - < 6 vuotta: 0,8 (mies ja nainen)
    • 6 - < 10 vuotta: 1 (mies ja nainen)
    • 10 - < 13 vuotta: 1,2 (mies ja nainen)
    • 13 - < 16 vuotta: 1,5 (mies); 1,4 (naaras
    • >= 16 vuotta: 1,7 (mies); 1,4 (nainen)
• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) = < 225 U/L. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L
• Seerumin albumiini >= 2 g/dl
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 50 % kaikukardiogrammissa

• Sääntelyvaatimukset

  • Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten edustajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti
  • Kaikki institutionaaliset, elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ja kansallisen syöpäinstituutin (NCI) ihmistutkimuksia koskevat vaatimukset on täytettävä

Poissulkemiskriteerit:

• Downin oireyhtymään tai t(15;17):ään liittyvä AML ei ole kelvollinen tutkimukseen
• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiön ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi, kuten on havaittu eläin/ihmistutkimuksissa. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen enasidenibiannoksen jälkeen. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Ei tiedetä, erittyykö enasidenibi äidinmaitoon. Imetystä ei suositella hoidon aikana tai vähintään 30 päivään viimeisen enasidenibiannoksen jälkeen

• Samanaikaiset lääkkeet:

  • Kortikosteroidit: Kortikosteroideja saavat potilaat, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivään ennen osallistumista, eivät ole kelvollisia. Jos sitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää. Kortikosteroidien käyttö IDH-estäjään liittyvän erilaistumisoireyhtymän (IDH-DS) sivuvaikutusten hallitsemiseksi on tutkimuksissa sallittua
  • Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole kelvollisia
  • Syöpälääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole kelvollisia (paitsi leukemiapotilaat, jotka saavat hydroksiureaa, jota voidaan jatkaa 24 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista; hydroksiurean käyttö IDH:n sivuvaikutuksen hallitsemiseksi -DS, on sallittu opiskelussa)
  • Anti-GVHD-aineet transplantaation jälkeen: Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita estämään siirrännäistä isäntä -tautia luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen

• Potilaiden on voitava niellä ehjät tabletit kokonaisina.

  • Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin enasidenibin aineosalle, eivät ole kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet enasidenibille tai muulle IDH2-estäjille, eivät ole kelvollisia.

  • Potilaat, jotka käyttävät seuraavia lääkkeitä, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei näiden lääkkeiden käyttöä lopeteta tai potilaita siirretä lääketieteellisesti hyväksyttävään vaihtoehtoon > 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä enasidenibiannosta.

    • Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen alue ja jotka ovat herkkiä substraatteja seuraaville sytokromi P450 (CYP) -entsyymeille: CYP2C8 (esim. paklitakseli), 2C9 (esim. fenytoiini ja varfariini), 2C19 (esim. s-mefenytoiini), 2D6 (esim. tioridatsiini) ja 1A2 (esim. teofylliini ja titsanidiini).
    • Rintasyöpäresistentin proteiinin (BCRP) kuljettajalle herkkä substraatti rosuvastatiini

• Potilaat, joilla on seuraavat leukemiakomplikaatiot, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen:

  • Tutkimuksessa ei sallita intratekaalista kemoterapiaa. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista aivo-selkäydinnesteen (CSF) arviointi vaaditaan vain, jos on kliininen epäily keskushermoston leukemiasta. Keskushermostoleukemian kliiniset oireet (kuten kasvohermon halvaus, aivo-/silmävamma tai hypotalamuksen oireyhtymä) eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen
  • Välittömästi henkeä uhkaavat, vakavat leukemian komplikaatiot, mukaan lukien hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio
• Infektio: Potilaat, joilla on hallitsematon infektio tai potilaat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti B tai C, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole kelvollisia