Enasidenib för behandling av patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi med en IDH2-mutation

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha AML med en IDH2-mutation identifierad från ett perifert blod- eller benmärgsprov vid tidpunkten för diagnos och/eller återfall/refraktär sjukdom

• Patienten måste ha en benmärgsbedömning (aspiration eller biopsi) med > 5 % leukemiblaster genom morfologi och/eller flödescytometri i minst ett av följande kliniska scenarier:

  • Andra eller större återfall efter kemoterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)
  • Refraktär efter >= 2 försök med induktionsterapi

• Återfallspatienter

  • Får inte tidigare ha fått re-induktionsbehandling för detta återfall
  • Varje block av kemoterapi (d.v.s. cytarabin, daunorubicin och etoposid [ADE], cytarabin och mitoxantron [MA]) är ett separat återinduktionsförsök
  • Donatorlymfocytinfusion (DLI) anses vara ett återinduktionsförsök

• Refraktära patienter

  • Varje försök till induktionsterapi kan innefatta upp till två kemoterapikurser
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter =< 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
• Patientens aktuella sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet
• Utvärdering av cerebrospinalvätska (CSF) krävs endast om det finns en klinisk misstanke om inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av leukemi under lämplig screening. Om en patient visar sig ha CNS2- eller CNS3-status av CSF före kvalificeringsscreening, kan patienten få intratekal kemoterapi > 72 timmar innan studieläkemedlet påbörjas. CNS1-status måste fastställas innan studieläkemedlet påbörjas

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier, anses patienten ha återhämtat sig adekvat

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren före inskrivning

    • >= 14 dagar måste ha förflutit efter avslutad annan cellgiftsbehandling med undantag för hydroxiurea. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig helt från alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling. OBS: Cytoreduktion med hydroxiurea måste avbrytas >= 24 timmar före start av protokollbehandling
    • Intratekal kemoterapi måste avslutas >= 72 timmar före början av den första behandlingscykeln
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]): >= 7 dagar efter den sista dosen av medlet. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden och den studietilldelade forskningssamordnaren före inskrivning
  • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av sista dosen av antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall ska diskuteras med studieordföranden och studieforskningskoordinatorn
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)

  • Stamcellsinfusioner (med eller utan total kroppsbestrålning [TBI]):

    • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive DLI eller boostinfusion:

      • >= 60 dagar efter infusion för benmärgs- eller stamcellstransplantation och
      • >= 4 veckor efter infusion för stamcellsinfusion inklusive DLI eller boostinfusion
      • Det får inte finnas några tecken på graft versus host disease (GVHD)
    • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar
  • Cellulär terapi: >= 42 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • XRT/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 150 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning (BM).
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-metaiodbensylguanidin [MIBG]): >= 42 dagar efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Studiespecifika begränsningar för tidigare behandling: småmolekylära undersökningsmedel: >= 14 dagar eller > 5 halveringstider måste ha förflutit från den sista dosen av medlet, beroende på vilken som är störst
• Trombocytantal >= 20 000/mm^3 (kan ta emot blodplättstransfusioner). Dessa patienter får inte vara kända för att vara refraktära mot transfusion av röda blodkroppar eller blodplättar
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL vid baslinjen (kan få transfusioner av röda blodkroppar [RBC])

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder: Maximalt serumkreatinin (mg/dL)

    • 2 till < 6 år: 0,8 (man och kvinna)
    • 6 till < 10 år: 1 (man och kvinna)
    • 10 till <13 år: 1,2 (man och kvinna)
    • 13 till < 16 år: 1,5 (man); 1,4 (kvinna
    • >= 16 år: 1,7 (man); 1,4 (kvinna)
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 225 U/L. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Vänsterkammars ejektionsfraktion på >= 50 % med ekokardiogram

• Tillsynskrav

  • Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiska auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer
  • Alla institutionella krav, Food and Drug Administration (FDA) och National Cancer Institute (NCI) krav för humanstudier måste uppfyllas

Exklusions kriterier:

• AML associerad med Downs syndrom eller t(15;17) är inte kvalificerad för studier
• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studieterapins varaktighet och i 4 månader efter den sista dosen av enasidenib. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel. Det är inte känt om enasidenib förekommer i bröstmjölk. Amning rekommenderas inte under behandlingen eller under minst 30 dagar efter den sista dosen av enasidenib

• Samtidig medicinering:

  • Kortikosteroider: Patienter som får kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade. Om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid. Användning av kortikosteroider för att hantera biverkningar av IDH-hämmare-associerat differentieringssyndrom (IDH-DS), är tillåten vid studien
  • Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte behöriga
  • Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade (förutom leukemipatienter som får hydroxiurea, vilket kan fortsätta till 24 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas; användning av hydroxiurea för att hantera biverkningar av IDH -DS, tillåts vid studier)
  • Anti-GVHD-medel efter transplantation: Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra transplantat-mot-värdsjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie

• Patienterna måste kunna svälja intakta tabletter hela.

  • Patienter med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i enasidenib är inte berättigade.
  • Patienter med tidigare exponering för enasidenib eller annan IDH2-hämmare är inte berättigade.

  • Patienter som tar följande läkemedel kommer att uteslutas från studiestart om inte dessa läkemedel avbryts eller patienter överförs till ett medicinskt godtagbart alternativ > 5 halveringstider före den första dosen av enasidenib.

    • Läkemedel med ett smalt terapeutiskt intervall som är känsliga substrat för följande cytokrom P450 (CYP) enzymer: CYP2C8 (t.ex. paklitaxel), 2C9 (t.ex. fenytoin och warfarin), 2C19 (t.ex. s-mefenytoin), 2D6 (t.ex. tioridazin) och 1A2 (t.ex. teofyllin och tizanidin).
    • Bröstcancerresistent protein (BCRP) transportörkänsligt substrat rosuvastatin

• Patienter med följande leukemikomplikationer är inte berättigade till denna studie:

  • Ingen intratekal kemoterapi är tillåten vid studien. Före studieinskrivning krävs utvärdering av cerebrospinalvätska (CSF) endast om det finns en klinisk misstanke om CNS-leukemi. Kliniska tecken på CNS-leukemi (såsom ansiktsnerverpares, hjärn-/ögonpåverkan eller hypotalamiskt syndrom) är inte kvalificerade för denna prövning
  • Omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi inklusive okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation
• Infektion: Patienter som har en okontrollerad infektion eller patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C är inte berättigade
• Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade