Enasidenib per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazione IDH2

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere una LMA con una mutazione IDH2 identificata da un campione di sangue periferico o midollo osseo al momento della diagnosi e/o malattia recidivante/refrattaria

• Il paziente deve essere sottoposto a valutazione del midollo osseo (aspirazione o biopsia) con > 5% di blasti leucemici mediante morfologia e/o citometria a flusso in almeno uno dei seguenti scenari clinici:

  • Seconda o maggiore recidiva dopo chemioterapia o trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)
  • Refrattaria dopo >= 2 tentativi di terapia di induzione

• Pazienti recidivati

  • Non deve aver ricevuto una precedente terapia di reinduzione per questa ricaduta
  • Ogni blocco di chemioterapia (cioè citarabina, daunorubicina ed etoposide [ADE], citarabina e mitoxantrone [MA]) è un tentativo di re-induzione separato
  • L'infusione di linfociti del donatore (DLI) è considerata un tentativo di re-induzione

• Pazienti refrattari

  • Ogni tentativo di terapia di induzione può includere fino a due cicli di chemioterapia
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della leucemia durante lo screening di idoneità. Se un paziente risulta avere lo stato CNS2 o CNS3 dal CSF prima dello screening di idoneità, il paziente può ricevere la chemioterapia intratecale > 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Lo stato del CNS1 deve essere stabilito prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione

    • >= 14 giorni devono essere trascorsi dal completamento di altre terapie citotossiche ad eccezione dell'idrossiurea. Inoltre, i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente. NOTA: la citoriduzione con idrossiurea deve essere interrotta >= 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
    • La chemioterapia intratecale deve essere completata >= 72 ore prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il coordinatore della ricerca
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto di midollo osseo o di cellule staminali allogenico (non autologo) o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa la DLI o l'infusione boost:

      • >= 60 giorni dopo l'infusione per trapianto di midollo osseo o di cellule staminali e
      • >= 4 settimane dopo l'infusione per qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa la DLI o l'infusione boost
      • Non deve esserci evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni
  • Terapia cellulare: >= 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • XRT/irradiazione del fascio esterno inclusi i protoni: >= 14 giorni dopo l'XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altra radiazione sostanziale del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I-metaiodobenzilguanidina [MIBG]): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • Limitazioni specifiche dello studio sulla terapia precedente: agenti sperimentali a piccole molecole: devono essere trascorsi >= 14 giorni o > 5 emivite dall'ultima dose dell'agente, a seconda di quale sia maggiore
• Conta piastrinica >= 20.000/mm^3 (può ricevere trasfusioni piastriniche). Questi pazienti non devono essere refrattari alla trasfusione di globuli rossi o piastrine
• Emoglobina >= 8,0 g/dL al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo [GFR] >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL)

    • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi e femmine)
    • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio e femmina)
    • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi e femmine)
    • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi); 1.4 (femmina
    • >= 16 anni: 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 225 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% mediante ecocardiogramma

• Requisiti normativi

  • Tutti i pazienti e/oi loro genitori o rappresentanti legali autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
  • Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo

Criteri di esclusione:

• L'AML associata a sindrome di Down o t(15;17) non è eleggibile per lo studio
• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della terapia in studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di enasidenib. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite. Non è noto se enasidenib sia presente nel latte materno. L'allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia o per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di enasidenib

• Farmaci concomitanti:

  • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide. L'uso di corticosteroidi per gestire l'effetto collaterale della sindrome da differenziazione associata all'inibitore dell'IDH (IDH-DS) è consentito nello studio
  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono ammissibili (ad eccezione dei pazienti leucemici che ricevono idrossiurea, che può essere continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo; l'uso di idrossiurea per gestire l'effetto collaterale di IDH -DS, è ammesso allo studio)
  • Agenti anti-GVHD post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio

• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intatte intere.

  • I pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di enasidenib non sono idonei.
  • I pazienti con precedente esposizione a enasidenib o ad un altro inibitore dell'IDH2 non sono idonei.

  • I pazienti che assumono i seguenti farmaci saranno esclusi dall'ingresso nello studio a meno che questi farmaci non vengano interrotti o i pazienti vengano trasferiti a un'alternativa accettabile dal punto di vista medico> 5 emivite prima della prima dose di enasidenib.

    • Farmaci con un range terapeutico ristretto che sono substrati sensibili dei seguenti enzimi del citocromo P450 (CYP): CYP2C8 (ad es. paclitaxel), 2C9 (ad es. fenitoina e warfarin), 2C19 (es. s-mefenitoina), 2D6 (ad es. tioridazina) e 1A2 (ad es. teofillina e tizanidina).
    • Rosuvastatina, substrato sensibile al trasportatore della proteina resistente al cancro al seno (BCRP).

• I pazienti con le seguenti complicanze della leucemia non sono eleggibili per questo studio:

  • Nessuna chemioterapia intratecale è consentita durante lo studio. Prima dell'arruolamento nello studio, la valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) è richiesta solo in caso di sospetto clinico di leucemia del sistema nervoso centrale. I segni clinici di leucemia del sistema nervoso centrale (come paralisi del nervo facciale, coinvolgimento cerebrale/oculare o sindrome ipotalamica) non sono ammissibili per questo studio
  • Gravi complicazioni della leucemia immediatamente pericolose per la vita, inclusi sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata
• Infezione: i pazienti che hanno un'infezione incontrollata o i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o epatite B o C attiva non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili