Enasidenib para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractarios con una mutación IDH2

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener AML con una mutación IDH2 identificada a partir de una muestra de sangre periférica o de médula ósea en el momento del diagnóstico y/o enfermedad recidivante/refractaria

• El paciente debe tener evaluación de médula ósea (aspiración o biopsia) con > 5% de blastos leucémicos por morfología y/o citometría de flujo en al menos uno de los siguientes escenarios clínicos:

  • Segunda o mayor recaída después de quimioterapia o trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH)
  • Refractario después de >= 2 intentos de terapia de inducción

• Pacientes en recaída

  • No debe haber recibido terapia de reinducción previa para esta recaída.
  • Cada bloque de quimioterapia (es decir, citarabina, daunorrubicina y etopósido [ADE], citarabina y mitoxantrona [MA]) es un intento de reinducción por separado
  • La infusión de linfocitos de donante (DLI) se considera un intento de reinducción

• Pacientes refractarios

  • Cada intento de terapia de inducción puede incluir hasta dos cursos de quimioterapia
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• La evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) solo se requiere si existe una sospecha clínica de compromiso del sistema nervioso central (SNC) por leucemia durante la evaluación de elegibilidad. Si se determina que un paciente tiene un estado de CNS2 o CNS3 por LCR antes de la selección de elegibilidad, el paciente puede recibir quimioterapia intratecal > 72 horas antes de comenzar con el fármaco del estudio. El estado del SNC1 debe establecerse antes de iniciar el fármaco del estudio

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

    • Deben haber transcurrido >= 14 días después de la finalización de otra terapia citotóxica a excepción de la hidroxiurea. Además, los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior. NOTA: La citorreducción con hidroxiurea debe suspenderse >= 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo
    • La quimioterapia intratecal debe completarse >= 72 horas antes del inicio del primer ciclo de tratamiento
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación del estudio.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la DLI o la infusión de refuerzo:

      • >= 60 días después de la infusión para trasplante de médula ósea o células madre y
      • >= 4 semanas después de la infusión para cualquier infusión de células madre, incluida DLI o infusión de refuerzo
      • No debe haber evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días
  • Terapia celular: >= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • XRT/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I-metaiodobencilguanidina [MIBG]): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Limitaciones específicas del estudio sobre la terapia previa: agentes en investigación de molécula pequeña: >= 14 días o > 5 semividas deben haber transcurrido desde la última dosis del agente, lo que sea mayor
• Recuento de plaquetas >= 20,000/mm^3 (puede recibir transfusiones de plaquetas). Estos pacientes no deben ser refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular radioisotópica [TFG] >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
    • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
    • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
    • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino); 1.4 (mujer
    • >= 16 años: 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 225 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50% por ecocardiograma

• Los requisitos reglamentarios

  • Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legales autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.
  • Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.

Criterio de exclusión:

• La AML asociada con el síndrome de Down o t(15;17) no es elegible para el estudio
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en los estudios con animales/humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la terapia del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de enasidenib. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. No se sabe si enasidenib está presente en la leche materna. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento o durante al menos 30 días después de la última dosis de enasidenib.

• Medicaciones concomitantes:

  • Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides. El uso de corticosteroides para controlar el efecto secundario del síndrome de diferenciación asociado al inhibidor de IDH (IDH-DS) está permitido en el estudio.
  • Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
  • Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles (excepto los pacientes con leucemia que reciben hidroxiurea, que pueden continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo; el uso de hidroxiurea para controlar el efecto secundario de la IDH -DS, está permitido en el estudio)
  • Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

• Los pacientes deben poder tragar los comprimidos intactos enteros.

  • Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de enasidenib no son elegibles.
  • Los pacientes con exposición previa a enasidenib u otro inhibidor de IDH2 no son elegibles.

  • Los pacientes que toman los siguientes medicamentos serán excluidos del ingreso al estudio a menos que estos medicamentos se suspendan o los pacientes sean transferidos a una alternativa médicamente aceptable > 5 semividas antes de la primera dosis de enasidenib.

    • Medicamentos con un rango terapéutico estrecho que son sustratos sensibles de las siguientes enzimas del citocromo P450 (CYP): CYP2C8 (p. paclitaxel), 2C9 (p. ej., fenitoína y warfarina), 2C19 (p. s-mefenitoína), 2D6 (p. tioridazina) y 1A2 (p. teofilina y tizanidina).
    • Sustrato sensible al transportador de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) rosuvastatina

• Los pacientes con las siguientes complicaciones de leucemia no son elegibles para este ensayo:

  • No se permite la quimioterapia intratecal en el estudio. Antes de la inscripción en el estudio, solo se requiere una evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) si existe una sospecha clínica de leucemia del SNC. Los signos clínicos de leucemia del SNC (como parálisis del nervio facial, afectación cerebral/ocular o síndrome hipotalámico) no son elegibles para este ensayo.
  • Complicaciones graves de la leucemia que ponen en peligro la vida de inmediato, incluido el sangrado no controlado, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada
• Infección: Los pacientes que tienen una infección no controlada o pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o hepatitis B o C activa no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.