Enasidenib pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire avec une mutation IDH2

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir une LAM avec une mutation IDH2 identifiée à partir d'un échantillon de sang périphérique ou de moelle osseuse au moment du diagnostic et/ou d'une maladie récidivante/réfractaire

• Le patient doit subir une évaluation de la moelle osseuse (aspiration ou biopsie) avec > 5 % de blastes leucémiques par morphologie et/ou cytométrie en flux dans au moins un des scénarios cliniques suivants :

  • Deuxième rechute ou plus après une chimiothérapie ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
  • Réfractaire après >= 2 tentatives de thérapie d'induction

• Patients en rechute

  • Ne doit pas avoir reçu de thérapie de réinduction antérieure pour cette rechute
  • Chaque bloc de chimiothérapie (c.-à-d. cytarabine, daunorubicine et étoposide [ADE], cytarabine et mitoxantrone [MA]) est une tentative de réinduction distincte
  • La perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) est considérée comme une tentative de réinduction

• Patients réfractaires

  • Chaque tentative de thérapie d'induction peut inclure jusqu'à deux cycles de chimiothérapie
• Karnofsky >= 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients = < 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• L'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du système nerveux central (SNC) par la leucémie lors du dépistage d'éligibilité. S'il s'avère qu'un patient a le statut CNS2 ou CNS3 par le CSF avant le dépistage de l'éligibilité, le patient peut recevoir une chimiothérapie intrathécale> 72 heures avant de commencer le médicament à l'étude. Le statut CNS1 doit être établi avant de commencer le médicament à l'étude

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par exemple, les critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription

    • >= 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un autre traitement cytotoxique à l'exception de l'hydroxyurée. De plus, les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur. REMARQUE : La cytoréduction avec l'hydroxyurée doit être interrompue >= 24 heures avant le début du protocole de traitement
    • La chimiothérapie intrathécale doit être terminée >= 72 heures avant le début du premier cycle de traitement
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une diminution du nombre de plaquettes ou du nombre absolu de neutrophiles [ANC]) : > 7 jours après la dernière dose d'agent. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (p. ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action courte. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche de l'étude
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris DLI ou perfusion de rappel :

      • >= 60 jours après la perfusion pour greffe de moelle osseuse ou de cellules souches et
      • >= 4 semaines après la perfusion pour toute perfusion de cellules souches, y compris DLI ou perfusion de rappel
      • Il ne doit y avoir aucune preuve de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • XRT/irradiation par faisceau externe incluant des protons : >= 14 jours après XRT local ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement substantiel de la moelle osseuse (BM)
  • Traitement radiopharmaceutique (p. ex., anticorps radiomarqué, 131I-métaiodobenzylguanidine [MIBG]) : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Limitations spécifiques à l'étude sur le traitement antérieur : agents expérimentaux à petite molécule : > 14 jours ou > 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis la dernière dose de l'agent, selon la plus élevée
• Numération plaquettaire >= 20 000/mm^3 (peut recevoir des transfusions de plaquettes). Ces patients ne doivent pas être connus pour être réfractaires à la transfusion de globules rouges ou de plaquettes
• Hémoglobine> = 8,0 g / dL au départ (peut recevoir des transfusions de globules rouges [RBC])

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes [DFG] >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • Âge : Créatinine sérique maximale (mg/dL)

    • 2 à < 6 ans : 0,8 (homme et femme)
    • 6 à < 10 ans : 1 (homme et femme)
    • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme et femme)
    • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme
    • >= 16 ans : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 225 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Albumine sérique >= 2 g/dL
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 % par échocardiogramme

• Exigences réglementaires

  • Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légaux autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
  • Toutes les exigences institutionnelles, de la Food and Drug Administration (FDA) et du National Cancer Institute (NCI) pour les études sur l'homme doivent être respectées

Critère d'exclusion:

• L'AML associée au syndrome de Down ou t(15;17) n'est pas éligible à l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude en raison des risques d'effets indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'énasidénib. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. On ne sait pas si l'énasidénib est présent dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement ou pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'énasidénib

• Médicaments concomitants :

  • Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles. S'il est utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde. L'utilisation de corticostéroïdes pour gérer l'effet secondaire du syndrome de différenciation associé aux inhibiteurs de l'IDH (IDH-DS) est autorisée dans l'étude
  • Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
  • Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles (à l'exception des patients atteints de leucémie recevant de l'hydroxyurée, qui peut être poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole thérapeutique ; l'utilisation de l'hydroxyurée pour gérer l'effet secondaire de l'IDH -DS, est autorisé sur étude)
  • Agents anti-GVHD post-transplantation : les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai

• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés intacts entiers.

  • Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'énasidénib ne sont pas éligibles.
  • Les patients ayant déjà été exposés à l'énasidénib ou à un autre inhibiteur de l'IDH2 ne sont pas éligibles.

  • Les patients prenant les médicaments suivants seront exclus de l'entrée dans l'étude à moins que ces médicaments ne soient arrêtés ou que les patients ne soient transférés vers une alternative médicalement acceptable > 5 demi-vies avant la première dose d'enasidenib.

    • Médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats sensibles des enzymes du cytochrome P450 (CYP) suivantes : CYP2C8 (par ex. paclitaxel), 2C9 (par ex. phénytoïne et warfarine), 2C19 (par ex. s-méphénytoïne), 2D6 (par ex. thioridazine) et 1A2 (par ex. théophylline et tizanidine).
    • Substrat sensible au transporteur de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP) rosuvastatine

• Les patients présentant les complications suivantes de la leucémie ne sont pas éligibles pour cet essai :

  • Aucune chimiothérapie intrathécale n'est autorisée pendant l'étude. Avant l'inscription à l'étude, l'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) n'est requise que s'il existe une suspicion clinique de leucémie du SNC. Les signes cliniques de leucémie du SNC (tels que paralysie du nerf facial, atteinte cérébrale/oculaire ou syndrome hypothalamique) ne sont pas éligibles pour cet essai
  • Complications graves de la leucémie mettant immédiatement en jeu le pronostic vital, notamment saignement incontrôlé, pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou coagulation intravasculaire disséminée
• Infection : les patients qui ont une infection non contrôlée ou les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une hépatite B ou C active ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles